BGH Urteil vom 02.03.2004 – X ZR 112/00
X. Zivilsenat
BUNDESGERICHTSHOF
IM NAMEN DES VOLKES
X ZR 112/00
URTEIL
Verkündet am: 2. März 2004 Mayer Justizangestellte als Urkundsbeamtin der Geschäftsstelle
in dem Patentnichtigkeitsverfahren
Der X. Zivilsenat des Bundesgerichtshofes hat auf die mündliche Ver-
handlung vom 2. März 2004 durch den Vorsitzenden Richter Dr. Melullis, den
Richter Prof. Dr. Jestaedt, die Richterin Mühlens und die Richter Dr. Meier-
Beck und Asendorf
für Recht erkannt:
Die Berufung gegen das am 21. März 2000 verkündete Urteil des
3. Senats (Nichtigkeitssenats) des Bundespatentgerichts wird auf
Kosten der Beklagten zurückgewiesen.
Von Rechts wegen
Tatbestand
Die Beklagte ist Inhaberin der beiden am 16. April 1987 unter Inan-
spruchnahme der Priorität der britischen Patentanmeldung vom 30. April 1986
angemeldeten und u.a. mit Wirkung für das Hoheitsgebiet der Bundesrepublik
Deutschland erteilten europäischen Patente 0 247 983 (Streitpatent 1) und
0 496 437 (Streitpatent 2) sowie des am 29. April 1987 angemeldeten DD-
Ausschließungspatents 273 197 (Streitpatent 3), für das ebenfalls die Priorität
der britischen Patentanmeldung vom 30. April 1986 in Anspruch genommen
worden ist.
Das Streitpatent 1 betrifft nach der deutschen Übersetzung
(DE 37 83 394 T2) eine "Arzneizubereitung zur oralen Anwendung", das Streit-
patent 2 (DE 37 51 860 T2) die "Verwendung von spezifischem Kernmaterial
und Schichten zur Herstellung pharmazeutischer Formulierungen, die stabil
gegen die Verfärbung von Omeprazol sind", und das Streitpatent 3 ein "Verfah-
ren zur Herstellung eines Omeprazol enthaltenden oralen pharmazeutischen
Präparates". Wegen des Wortlauts der Patentansprüche in den erteilten Fas-
sungen wird auf die Streitpatentschriften verwiesen.
Die Klägerinnen haben unter Vorlage zahlreicher Druckschriften geltend
gemacht, die Gegenstände der Streitpatente seien nicht neu und beruhten nicht
auf erfinderischer Tätigkeit. Die Klägerin zu 2 hat darüber hinaus mangelnde
Ausführbarkeit des Streitpatents 1 behauptet, soweit das Kernmaterial Talkum
als alkalisch reagierende Verbindung enthält.
Die Klägerinnen haben beantragt,
die europäischen Patente 0 247 983 und 0 496 437, jeweils mit
Wirkung für das Hoheitsgebiet der Bundesrepublik Deutschland,
und das deutsche Patent DD 273 197 für nichtig zu erklären.
Die Beklagte hat die Streitpatente nur noch in eingeschränktem Umfang
verteidigt.
Der verteidigte Patentanspruch 1 des Streitpatents 1 lautet:
"1. Orales, pharmazeutisches Präparat, das gegen Verfärbung sta-
bil ist und Omeprazol als das aktive Ingrediens enthält, dadurch
gekennzeichnet, daß es aus Kernmaterial in Form kleiner Kü-
gelchen oder Tabletten, welches Omeprazol zusammen mit ei-
ner alkalisch reagierenden Verbindung enthält, und aus einer
oder mehreren inert reagierenden Basisüberzugsschichten auf
diesem Kernmaterial aus polymeren, wasserlöslichen, filmbil-
denden Verbindungen, die gegebenenfalls pH-puffernde, alkali-
sche Verbindungen enthalten, zwischen dem alkalisch reagie-
renden Kern und einer äußeren Schicht, die ein enterischer
Überzug ist, zusammengesetzt ist."
Daran schließen sich die Patentansprüche 2 bis 8 an.
Patentanspruch 1 des Streitpatents 2 in der verteidigten Fassung lautet:
"1. Verwendung eines Grundüberzugs, der eine oder mehrere inert
reagierende Grundüberzugsschichten aus polymeren, wasser-
löslichen Filmbildner-Verbindungen, gegebenenfalls enthaltend
alkalische pH-Puffer-Verbindungen enthält, um eine Stabilität
gegenüber einer Verfärbung in einer oralen pharmazeutischen
Formulierung zu erhalten, umfassend einen alkalisch reagieren-
den Kern, enthaltend als aktive Komponente Omeprazol, zu-
sammen mit einer alkalisch reagierenden Verbindung und einen
enterischen Überzug, zwischen welchem und dem alkalischen
Kern der Grundüberzug angeordnet ist, welches als Kernmate-
rial in Form kleiner Kügelchen oder Tabletten vorliegt, und wel-
che orale pharmazeutische Formulierung auch gegenüber dem
Lösen in sauren Medien beständig ist, sich in neutralen bis alka-
lischen Medien rasch löst und bei langfristiger Lagerung stabil
ist."
Daran schließen sich Patentansprüche 2 bis 7 an.
Patentanspruch 1 des Streitpatents 3 hat in der verteidigten Fassung
folgenden Wortlaut:
"1. Verfahren zur Herstellung eines Omeprazol als Wirkstoff enthal-
tenden oralen pharmazeutischen Präparates, gekennzeichnet
dadurch, daß man Kerne, die Omeprazol zusammen mit wenig-
stens einer alkalisch reagierenden Verbindung enthalten, mit ei-
ner oder mehreren inerten Zwischenüberzugsschichten aus po-
lymeren, wasserlöslichen, filmbildenden Verbindungen sowie
gegebenenfalls pH-puffernden alkalischen Verbindungen über-
zieht und sodann mit einem Darmüberzug versieht."
Es schließen sich die Patentansprüche 2 bis 8 an.
Die Beklagte hat um Klageabweisung gebeten.
Das Bundespatentgericht hat der Klage nach Antrag stattgegeben.
Mit ihrer Berufung erstrebt die Beklagte Abänderung des angefochtenen
Urteils und Klageabweisung im Umfang der verteidigten Ansprüche. Die Kläge-
rinnen bitten um Zurückweisung des Rechtsmittels.
Prof.
Dr.
G.
F. ,
…
,
hat
als
gerichtlicher
Sachverständiger ein Gutachten erstattet, das er in der mündlichen Verhand-
lung erläutert und ergänzt hat. Die Klägerinnen haben Gutachten von Prof. Dr.
K.H. B. und Prof. Dr. R. S. ,
jeweils …
,
sowie
Prof.
Dr.
P.C.
Sch. , … ,
vorgelegt; die Beklagte hat sich zur Stützung ihres Sachvortrags auf die Gut-
achten von Prof. Dr. R. B. , … , Prof. Dr. Dr. B.W.
M. , … ,
sowie
Dr.
K.
L. ,
,
bezogen.
Entscheidungsgründe
Die Berufung bleibt ohne Erfolg.
I. 1. a) Das Streitpatent 1 in der verteidigten Fassung betrifft eine Arz-
neizubereitung zur oralen Anwendung, welche Omeprazol enthält, und ein Ver-
fahren zu deren Herstellung. Nach den einleitenden Ausführungen der Streitpa-
tentschrift 1
ist
aus
der
europäischen
Patentschrift
0 005 129
5-Methoxy-2-(((4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methyl)-sulfinyl)-1H-benzimi-
dazol (Pyridylsulfinylbenzimidazol) unter der generischen Bezeichnung Ome-
prazol als ein starker Hemmer der Magensäuresekretion bekannt und kann u.a.
zur Behandlung von Magen- und Zwölffingerdarmgeschwüren verwendet wer-
den. Der Wirkstoff neige, wie die Streitpatentschrift unter Bezug auf pharmako-
logische Studien von Pilbrand und Cederberg (Scand. J. Gastroenterologie
1985, 20 (Suppl. 108, Seite 113 - 120) ausführt, in sauer reagierenden und
neutralen Medien zur Umwandlung (Degradation). Das Stabilitätsprofil für die
feste Phase sei ähnlich. In sauer reagierenden Umgebungen werde die Um-
wandlung des Wirkstoffs katalysiert, während er in einem alkalisch reagieren-
den Umfeld stabilisiert werde. Die Stabilität von Omeprazol werde auch durch
Feuchtigkeit und organische Lösungen beeinflußt. Eine orale Dosisform von
Omeprazol müsse vor dem Kontakt mit der sauer reagierenden Magensäure
geschützt werden, um den Dünndarm ohne Degradation zu erreichen. Um eine
pharmazeutische Dosisform von Omeprazol zu erhalten, welche Omeprazol
hindere, mit dem sauren Magensaft in Kontakt zu kommen, müßten die Kerne,
die Omeprazol enthalten, enterisch (= magensaftresistent) überzogen sein.
Um die Lagerstabilität zu verbessern, müßten die Omeprazol enthalten-
den Kerne auch alkalisch reagierende Inhaltsstoffe enthalten. Da gewöhnliche
enterische Überzüge aus sauren Verbindungen hergestellt würden, zersetze
sich der Wirkstoff schnell infolge des direkten oder indirekten Kontakts mit dem
Überzug, und zwar mit der Folge, daß sich die Präparationen stark verfärbten
und an Omeprazolgehalt verlören. Ebenso führten die alkalischen Kerne, die
den Wirkstoff enthalten, in Verbindung mit diffundierender Feuchtigkeit zur ra-
schen Zersetzung. Pilbrant und Cederberg berichteten über eine herkömmliche
enterisch überzogene Dosisform, die eine annehmbare Lagerungsstabilität für
klinische Studien aufweise. Später sei gefunden worden, daß die Stabilität die-
ser Dosisform für die auf dem Markt geforderte Langzeitlagerung nicht ausrei-
che. Deshalb sei eine spezielle feuchtigkeitsfeste Verpackung eingesetzt wor-
den. Jedoch sei dies keine zufriedenstellende Lösung für die Probleme im Arz-
neimittelverteilungssystem und führe zu erhöhten Kosten. Im Stand der Tech-
nik, unter anderen in der europäischen Patentschrift 0 124 495, sind unter-
schiedliche magensaftresistente (enterische) Überzugsschichten und Dosisfor-
men vorgeschlagen worden. Diese hätten sich, so die weiteren Ausführungen
der Streitpatentschrift 1, entweder nicht bewährt oder kämen aus anderen
Gründen für ein Omeprazol enthaltendes Präparat nicht in Betracht (deutsche
Fassung S. 2 Z. 22 bis S. 4 Z. 18).
b) Das Streitpatent setzt sich vor diesem Hintergrund zum Ziel, eine ma-
gensaftresistente überzogene Arzneiform von Omeprazol vorzusehen, die eine
verbesserte Stabilität gegenüber Verfärbung besitzt (gegen Verfärbung stabil
ist), gegen Auflösung in sauren Medien resistent ist, sich in neutralen bis alkali-
schen Medien rasch auflöst und eine gute Stabilität während einer Langzeitla-
gerung aufweist (deutsche Fassung S. 4. Z. 19 bis 23).
Nach Patentanspruch 1 des Streitpatents 1 in der verteidigten Fassung
wird vorgeschlagen ein orales pharmazeutisches Präparat.
1.
Das Präparat besteht
1.1. aus Kernmaterial in Form kleiner Kügelchen oder Tabletten,
1.1.1. das Omeprazol als aktives Ingrediens zusammen mit einer
alkalisch reagierenden Verbindung enthält,
1.2. aus einer oder mehreren inert reagierenden Basisüberzugs-
schichten auf diesem Kernmaterial
1.2.1. die aus polymeren, wasserlöslichen, filmbildenden Verbin-
dungen bestehen,
1.2.2. die gegebenenfalls pH-puffernde alkalische Verbindungen
enthalten,
1.3. und einem enterischen (magensaftresistenten) Überzug.
2.
Die Basisüberzugsschicht ist zwischen dem alkalisch reagie-
renden Kern und einer äußeren Schicht angeordnet,
3.
so daß das Präparat gegen Verfärbung stabil ist.
c) Nach den überzeugenden Ausführungen des gerichtlichen Sachver-
ständigen ist maßgeblicher Fachmann ein Pharmazeut oder ein seit längerer
Zeit in der Pharmazie tätiger Chemiker oder Naturwissenschaftler mit abge-
schlossenem Hochschulstudium, der eine zusätzliche Qualifikation auf dem
Gebiet der Galenik, unter anderem durch mehrjährige Tätigkeit auf diesem Ge-
biet, erworben hat. Dieser Fachmann entnahm der Streitpatentschrift 1, daß
durch die Kombination von zwei Maßnahmen eine verkaufsfähige Formulierung
von Omeprazol ermöglicht wird: Zum einen muß der Kern mit geeigneten basi-
schen Hilfsstoffen oder Puffersubstanzen basisch eingestellt werden, um den
Wirkstoff Omeprazol ausreichend zu stabilisieren, zum anderen muß eine inerte
Zwischenschicht (Basisüberzug) zwischen Kern und dem magensaftresistenten
Überzug aufgebracht werden, um Wechselwirkungen zwischen dem alkali-
schen Kern und den säuregruppenhaltigen magensaftresistenten Überzug zu
verhindern und auch so den Wirkstoff im basischen Kern dauerhaft vor dem
sauren Magensaft zu schützen. Mit diesen beiden Maßnahmen wird eine voll
wirksame, peroral einnehmbare Arzneiform bereitgestellt, die den säureemp-
findlichen Wirkstoff Omeprazol enthält, magensaftresistent ist und sich im
Dünndarm rasch auflöst, aber auch hinreichend gegenüber Feuchtigkeit lager-
stabil ist. Der Fachmann entnimmt der Streitpatentschrift 1, daß zur Formulie-
rung einer Arzneiform mit dem Wirkstoff Omeprazol eine Balance zwischen der
Magensaftresistenz einerseits und der Auflösung in neutralen bis alkalischen
Medien andererseits erzielt werden muß.
Eine gute Stabilität während der Langzeitlagerung bedeutet, daß die Do-
sisform ihre chemischen und physikalischen Eigenschaften während der Lang-
zeitlagerung praktisch nicht verändert. Dazu zählen, wie der gerichtliche Sach-
verständige in seinem Gutachten ausgeführt hat, neben der Stabilität gegen
Verfärbung u.a. auch die chemische Stabilität des Wirkstoffs, die auch von der
Einhaltung anderer Qualitätskriterien, wie z.B. des Wassergehalts, bestimmt
wird. Die therapeutische Wirksamkeit wird u.a. nachhaltig beeinflußt von der
Stabilität der Magensaftresistenz und der raschen Auflösung in neutralen bis
alkalischen Medien. Für die Herstellung der Langzeitstabilität soll der säurelabi-
le Wirkstoff deshalb durch Umgeben mit einem alkalischen Milieu stabilisiert
und durch einen Überzug der Arzneiform mit einem magensaftsresistenten Ma-
terial gegen den Angriff durch den sauren Magensaft geschützt werden. Zur
Vermeidung von Inkompatibilitäten des Kerns mit dem umgebenden Material
wird der Wirkstoff durch Separieren des alkaliempfindlichen Überzugs durch
eine Zwischenschicht geschützt. Bei den gebräuchlichen Überzugsmaterialien
handelt es sich nämlich um Polymere, die Carboylgruppen enthalten, die im
stark sauren Milieu des Magens Protonen binden und damit dort unlöslich sind;
der Überzug löst sich erst nach dem Übertritt der Arzneiform ins alkalische Mi-
lieu des Darms, also bei höherem pH-Wert, auf, weil es durch Salzbildung der
Carboxylgruppen des Überzugsmaterials zu einer Auflösung des Films kommt.
Zur Verhinderung des direkten Kontakts von alkalischem Kern der Arzneiform
und dem sauer reagierenden Überzugsmaterial soll zwischen beiden eine iner-
te Zwischenschicht angeordnet werden, die sich nach Auflösen des Überzugs
im Darm ebenfalls sofort löst.
2. a) Das Streitpatent 2 betrifft eine "Verwendung von spezifischem
Kernmaterial und Schichten zur Herstellung pharmazeutischer Formulierung,
die stabil gegen die Verfärbung von Omeprazol sind". Nach der Streitpatent-
schrift 2, die fast wörtlich mit der des Streitpatents 1 übereinstimmt, müssen
auch hier die Vorgaben, die Omeprazol im Hinblick auf Stabilität und Auflö-
sungsverhalten in sauren oder alkalischen Medien an eine orale Darreichungs-
form stellt, berücksichtigt werden (deutsche Fassung S. 1 Z. 5 bis S. 2). Aufga-
be des Streitpatents ist es daher, für eine enterisch überzogene Dosierungs-
form von Omeprazol (der im Streitpatent 1 genannten Art) die Verwendung ei-
nes Grundüberzugs vorzusehen, wobei die Dosisform gegenüber einer Verfär-
bung stabil sowie gegenüber einem Lösen in sauren Medien beständig ist, sich
rasch in neutralen bis alkalischen Medien löst und eine gute Stabilität bei lang-
fristiger Lagerung aufweist.
b) Zur Lösung beschreibt Patentanspruch 1 in der verteidigten Fassung
1.
die Verwendung eines Grundüberzugs auf einem Wirkstoff-
kern mit
1.1. einer oder mehreren inert reagierenden Grundüberzugs-
schichten
1.1.1. aus polymeren, wasserlöslichen Filmbildner-Verbindungen,
1.1.2. die gegebenenfalls alkalische pH-Puffer-Verbindungen ent-
halten, um eine Stabilität gegenüber einer Verfärbung in ei-
ner oralen pharmazeutischen Formulierung zu erhalten,
1.2. einem alkalisch reagierenden Kern,
1.2.1. der als aktive Komponente Omeprazol zusammen mit einer
alkalisch reagierenden Verbindung enthält,
1.2.2. wobei das Kernmaterial in Form kleiner Kügelchen oder Ta-
bletten vorliegt,
1.3. und einem enterischen Überzug.
2.
Der Grundüberzug ist zwischen dem enterischen Überzug
und dem alkalischen Kern angeordnet.
3.
Die orale pharmazeutische Formulierung ist auch gegenüber
dem Lösen in sauren Medien beständig, löst sich in neutra-
len bis alkalischen Medien rasch und ist bei langfristiger La-
gerung stabil.
3. a) Das Streitpatent 3 betrifft ein "Verfahren zur Herstellung eines
Omeprazol enthaltenden oralen pharmazeutischen Präparates", bei dem Ome-
prazol zusammen mit einer alkalisch reagierenden Verbindung enthaltende
Kerne zunächst mit wenigstens einem inerten Zwischenüberzug und schließlich
mit einem Darmüberzug versehen werden. Nach der Streitpatentschrift sind
auch hierbei die besonderen Anforderungen, die Omeprazol an die orale
Darreichungsform stellt, zu beachten (Streitpatentschrift S. 4 Z. 9 bis S. 8 Z. 6).
Ziel des Streitpatents 3 ist die Herstellung neuer Omeprazol enthaltender be-
ständiger pharmazeutischer Präparate für orale Verwendung.
b) Patentanspruch 1 in der verteidigten Fassung beschreibt ein Verfah-
ren zur Herstellung eines oralen pharmazeutischen Präparates, das Omeprazol
enthält, mit folgenden Merkmalen:
1.
Die Kerne,
1.1. die Omeprazol zusammen mit wenigstens einer alkalisch
reagierenden Verbindung enthalten,
2.
werden mit einer oder mehreren inerten Zwischenüberzugs-
schichten
2.1. aus polymeren, wasserlöslichen, filmbildenden Verbindun-
gen
2.2.
sowie gegebenenfalls pH-puffernden alkalischen Verbindun-
gen überzogen
3.
und sodann mit einem Darmüberzug versehen.
II. 1. Der von den Klägern gegen Patentanspruch 1 des Streitpatents 1
in der verteidigten Fassung geltend gemachte Nichtigkeitsgrund der mangeln-
den Patentfähigkeit nach Art. II § 6 Abs. 1 Nr. 1 IntPatÜG, Art. 138 Abs. 1
Buchst. a EPÜ ist gegeben. Es kann dahinstehen, ob ein orales pharmazeuti-
sches Präparat gemäß Patentanspruch 1 neu ist (Art. 54 EPÜ). Jedenfalls be-
ruht sein Gegenstand nicht auf erfinderischer Tätigkeit (Art. 56 EPÜ); dieser
ergab sich für den Fachmann in naheliegender Weise aus dem Stand der
Technik.
a) Nach den Ausführungen des gerichtlichen Sachverständigen, die in-
soweit mit den Angaben der von den Parteien vorgelegten Gutachten überein-
stimmen und durch Literaturstellen belegt sind
(u.a. Rackur et al.,
2-((2-Pyridylmethyl)Sulfinyl)Benzimidazoles. Acid Sensitive Suicide Inhibitors of
The Proton Transport System in The Parietal Cell, Biochemical and Biophysical
Research Communications Vol. 128, No 1, 1985 S. 477 ff.), war dem einschlä-
gigen Fachmann vor dem Prioritätstag der Streitpatente (1986) bekannt, daß
das aus dem europäischen Patent 0 005 129 bekannte Omeprazol in hohem
Maße feuchtigkeitsempfindlich ist, daß der Wirkstoff sich bei Säurekontakt zeit-
abhängig verfärbt (gelb bis dunkelviolett) und daß diese Verfärbung als Anzei-
chen für eine Zersetzung zu werten ist. Auf Grund von Präformulierungsstudi-
en, die jeder Hersteller von Arzneimitteln aus Kostengründen routinemäßig
auch schon vor dem Prioritätszeitpunkt durchführte, um die Wechselwirkungen
zwischen einem Wirkstoff und seiner Formulierung in seine Überlegungen ein-
beziehen zu können, kannte der Fachmann die chemischen und physikalischen
Eigenschaften eines Wirkstoffs allein und in Kombination mit Hilfsstoffen. Dies
bedeutet, daß bereits Daten über die Stabilität von Omeprazol in fester und ge-
löster Form sowie in Gegenwart von Hilfsstoffen, das pH-Lösungsprofil, das pH-
Stabilitätsprofil sowie die Ursachen der raschen Zersetzung des Wirkstoffs bei
Hinzutritt von Feuchtigkeit geprüft waren.
Solche Präformulierungsstudien haben etwa Pilbrant und Cederberg
(Development of an oral formulation of omeprazole, Scand. J. Gastroentrol.
1985; 20 (Suppl. 108) S. 113 ff.) durchgeführt. Bei Studium ihrer Publikation
erfuhr der Fachmann, daß Omeprazol in Wasser nur sehr wenig, in basischer
Lösung dagegen sehr gut löslich ist, daß der Wirkstoff in saurem Milieu hoch-
gradig instabil ist und sich sehr schnell in wäßriger Lösung bei niedrigem pH-
Wert zersetzt und daß Feuchtigkeit, Lösungsmittel und saure Substanzen in
pharmazeutischen Formulierungen vermieden werden sollten. Ferner verdeut-
licht die Publikation, daß bereits das Ausmaß des säure-katalysierten Abbaus
des Omeprazols bei unterschiedlichen pH-Werten untersucht war, was in der
Abbildung 2 (S. 114) graphisch als Abhängigkeit der Abbaugeschwindigkeits-
Konstanten vom pH-Wert dargestellt wird. Die Autoren zeigen, daß die Instabili-
tät des Wirkstoffs in wäßriger Lösung oder Suspension mit abnehmenden pH-
Wert zunimmt, d.h. daß Omeprazol gegenüber sauren Medien instabil ist, daß
Omeprazol durch eine alkalische Lösung stabilisiert werden kann und alkalisch
eingestellte Suspensionen von Omeprazol eine bessere Bioverfügbarkeit besit-
zen. Nach Pilbrant und Cederberg war es Ziel der Studie, eine stabile orale
pharmazeutische Formulierung von Omeprazol in Dosen von 20 bis 60 mg zu
entwickeln, die über annehmbare Bioverfügbarkeitscharakteristika verfügt. Dar-
an knüpfte die pharmazeutische Überlegung der Autoren an, daß es für eine
alkalische Omeprazol-haltige Lösung nur eine begrenzte Anzahl von Formulie-
rungsmöglichkeiten gibt. Da flüssige Formen nur bedingt geeignet waren, näm-
lich nur, wenn sie mit großen Mengen von Puffer zusammen verabreicht wur-
den, fiel die Wahl der beiden Autoren auf zwei feste Arzneiformen, nämlich eine
herkömmliche orale Darreichungsform, aus der Omeprazol so rasch absorbiert
werden kann, daß ein Abbau im Magen vermieden wird, und eine enterisch be-
schichtete Darreichungsform, die den Magen passiert und den Wirkstoff für die
Absorption erst im Dünndarm freisetzt. Die erste Möglichkeit wurde in einer Pi-
lot-Bioverfügbarkeitsstudie verworfen, weil mehr als die Hälfte des Omeprazols
im Magen abgebaut wurde. Die enterisch beschichtete Darreichungsform bot
nach Auffassung der Autoren die besten Möglichkeiten, weil diese als Tablette,
Kapsel oder Granulat mit einem Polymer beschichtet ist, das in saurem Medium
unlöslich, aber in neutralem bis basischen Medium löslich ist. Abhängig von der
Wahl des Polymers und der Dicke der Beschichtung kann das pH-
Löslichkeitsprofil der enterischen Beschichtung kontrolliert werden. Weiter wird
die an sich bekannte Tatsache erwähnt, daß größere Partikel länger im Magen
verbleiben als kleinere und daß magensaftresistent umhüllte Granulate oder
Pellets (= kugelförmige Granulate) die Arzneiform der Wahl sein müssen, weil
der Pylorus-Verschluß des Magens sich nur bei der Weitergabe von Speisen in
den Darm öffnet und ansonsten nur Teilchen mit einem Durchmesser < 2 mm
den Magen hinreichend schnell durchqueren können. Säurelabile und damit
magensaftempfindliche Wirkstoffe werden deshalb in Form von Granulaten
oder Pellets mit einer Korngröße < 2 mm verarbeitet, um die Aufnahmezeit im
Magen so kurz wie möglich zu halten (vgl. Pilbrant und Cederberg, aaO,
S. 115).
b) Nach den Ausführungen des gerichtlichen Sachverständigen stellt der
Fachmann in Kenntnis der Darlegungen von Pilbrant und Cederberg, wonach
der Wirkstoff durch eine alkalische Lösung stabilisiert wird, und in Kenntnis des
Umstandes, daß eine alkalische Lösung den Überzug enterisch beschichteter
Darreichungsformen von Omeprazol zersetzt, auf der Suche nach einer lager-
fähigen Formulierung Überlegungen an, wie er die stabilisierende Wirkung ei-
ner alkalischen Umgebung auf den Wirkstoff nutzbar machen und zugleich die
schädliche Wechselwirkung zwischen alkalischer Lösung und enterischer Be-
schichtung minimieren kann. Bei diesen Überlegungen stößt der Fachmann auf
die europäische Patentschrift 0 124 495, die ausgehend von seiner Problem-
stellung eine Stabilisierung durch alkalische Salze von Omeprazol vorsieht. Die
Patentschrift weist einleitend darauf hin, daß die Stabilitätscharakteristika von
Omeprazol problematisch sind. Bei der Lagerung ohne besondere Vorsichts-
maßnahmen werde Omeprazol mit einer höheren Geschwindigkeit als wün-
schenswert abgebaut. Es sei deshalb erstrebenswert, physikalische Formen
von Omeprazol zu erhalten, welche eine verbesserte Stabilität zeigen. Der Be-
darf an stabileren Formen sei im Hinblick auf die oft beträchtlichen Zeiträume
offensichtlich, welche zwischen der Synthese der aktiven Substanzen während
ihrer Inkorporierung in pharmazeutischen Präparationen und der Verteilung an
Apotheken usw. bis zum Verbrauch durch Patienten lägen. Der festgestellten
Empfindlichkeit gegenüber Säuren wird dadurch Rechnung getragen, daß die
Kerne alkalisiert werden, indem alkalische Salze von Omeprazol (z.B. Omepra-
zol-Natriumsalz, deutsche Übersetzung S. 20 i.V.m. S. 23 Abs. 4; oder Ome-
prazol-Magnesiumsalz, S. 21 i.V.m. S. 22 Abs. 1 und S. 23 Abs. 2) hergestellt
werden und die stark alkalischen Wirkstoffkerne anschließend mit einem ma-
gensaftresistenten Filmbildner überzogen werden, um sie gegenüber dem sau-
ren Magensaft zu schützen bzw. zu isolieren. Da sich die hierbei erforderlichen
und angewandten magensaftresistenten Filmbildner bestimmungsgemäß im
schwach alkalisch reagierenden Darmsaft lösen müssen, besitzen sie saure
Carboxylgruppen. Es handelt sich in der Regel um polymere Polycarbonsäuren
(z.B. Cellulose-Acetat-Phthalat (CAP), Hydroxypropyl-Methyl-Cellulose-Phtalat
(HPMCP) oder anionische Poly(meth)acrylate (Eudragit L und S)). In der euro-
päischen Patentschrift 0 124 495 wird nachgewiesen, daß die enterisch über-
zogenen alkalischen Salze eine höhere Lagerstabilität als der neutrale Wirkstoff
besitzen. Zugleich ist dem Fachmann, der die Veröffentlichung von Pilbrant und
Cederberg kennt, deutlich, daß durch die bessere Löslichkeit des Wirkstoffs in
alkalischem Milieu eine höhere Lösungsgeschwindigkeit nach dem Auflösen
des enterischen Überzugs zu erwarten ist, wenn der Kern selbst alkalisch ein-
gestellt wird.
c) Aufgrund dieser ihm durch den Beitrag von Pilbrant und Cederberg
sowie die europäische Patentschrift 0 124 495 vermittelten Kenntnisse hatte
der Fachmann auch Veranlassung, nach Alternativen zu suchen und weitere
pharmazeutische Überlegungen anzustellen, um eine verbesserte Lagerfähig-
keit von Omeprazol-Präparationen sicherstellen zu können. Daß die bekannten
Stabilisierungsmaßnahmen durch Lösungen oder Salze für die Fachwelt nicht
zufriedenstellend waren, ergibt sich bereits aus der Streitpatentschrift 1. In ihr
wird nämlich daraufhin gewiesen, daß die im Stand der Technik vorgeschlage-
nen Arzneiformen, einschließlich der
in der europäischen Patentschrift
0 124 495 beschriebenen enterisch überzogenen Granulate oder Pulver, wel-
ches in harte Gelantine gefüllt wird, oder einer Lösung, die in weiche Kapseln
gefüllt wird, die Beständigkeit gegen Feuchtigkeit und damit die Lagerbestän-
digkeit nicht gewährleisteten (deutsche Übersetzung S. 2 Abs. 4 i.V.m. S. 4
Abs. 3). Wie das fachkundig besetzte Bundespatentgerichts zutreffend ausge-
führt hat, weisen nämlich die gemäß der Lehre der europäischen Patentschrift
hergestellten mit einer enterischen Beschichtung versehenen Omeprazol-Salze
ausweislich der in der Streitpatentschrift 1 dargestellten Beispiele IV und V (Ta-
belle 5, S. 22 der deutschen Übersetzung) entweder keine genügende Säure-
beständigkeit auf (Beispiel IV: Omeprazol-Natriumsalz im Kernmaterial, S. 20
i.V.m. S. 23 Abs. 4 der deutschen Übersetzung) oder verfärben sich bereits
während des enterischen Überzugsverfahrens (Beispiel V: Omeprazol-
Magnesiumsalz im Kernmaterial, S. 21, 22 letzter Abs. und S. 23 Abs. 2). Auch
die gemäß der Literaturstelle Pilbrant und Cederberg hergestellten enterisch
beschichteten Präparate mit Omeprazol in einem nicht alkalisch eingestellten
Kernmaterial zeigen eine starke Tendenz zur Verfärbung (deutsche Überset-
zung S. 9 bis 11, Beispiel 1, insb. Tabelle 3, Kernmaterial 1 und Überzugs-
schicht I i.V.m. Tabelle 1, Formulierung Nr. 1 und Tabelle 2, Formulierung
Nr. 1). Bei diesen von den Erfindern des Streitpatents 1 beschriebenen Beispie-
len handelte es sich, wie der gerichtliche Sachverständige zur Überzeugung
des Senats ausgeführt hat, um Standardversuche im Rahmen einer ohnehin
erforderlichen Präformulierungsstudie, die jeder Fachmann in Kenntnis und
veranlaßt durch die Publikation von Pilbrant und Cederberg sowie die europäi-
sche Patentschrift 0 124 495 durchgeführt hätte.
Es war aber nicht nur die in der Streitpatentschrift 1 zum Ausdruck
kommende Unzufriedenheit, welche die Fachwelt veranlaßte, über Alternativen
zu den im Stand der Technik vorgefundenen Lösungen nachzudenken. Hinzu-
trat vielmehr die Erkenntnis, daß die in der europäischen Patentschrift
0 124 495 beschriebenen alkalischen Salze von Omeprazol nur schwer darzu-
stellen sind und daß das Herstellungsverfahren mehrere und aufwendige
Schritte erfordert, daß die beschriebenen Salze demnach nicht ohne weiteres
zur Verfügung standen. Die Beklagte hat dies in der mündlichen Verhandlung
bestätigt. War dem so, so war der Fachmann darauf verwiesen, granulierte
Salze von Omeprazol als Kernmaterial zu vermeiden und statt dessen die er-
forderliche Stabilisierung des Wirkstoffs auf anderem Wege in Erwägung zu
ziehen. Da der Durchschnittsfachmann nach der Charakterisierung durch den
gerichtlichen Sachverständigen über ein umfassendes Wissen und Können auf
seinem Fachgebiet verfügt, lag es für ihn nahe, seine Präformulierungstests
nicht auf Lösungen und Salze von Omeprazol zu beschränken, deren Nachteile
bereits bekannt waren, sondern auch Alkalien in fester Form in seine Überle-
gungen einzubeziehen und eine Stabilisierung des Wirkstoffs durch ein Ge-
misch mit Alkalien zu versuchen. Durch einen solchen Versuch, der, wie der
gerichtliche Sachverständige zur Überzeugung des Senats ausgeführt hat, im
Rahmen des Standards lag, konnte der Fachmann zu der Erkenntnis gelangen,
daß er zur Herbeiführung der erforderlichen Stabilisierung auf die nur schwer
herstellbaren Salze verzichten und daß er statt dessen ein Gemisch von Ome-
prazol und alkalisch reagierenden Verbindungen verwenden konnte, das ge-
genüber den Lösungen den Vorteil der besseren Lagerfähigkeit und gegenüber
den Salzen den der Verfügbarkeit bot.
d) Aus den bereits genannten Beispielen der europäischen Patentschrift
0 124 495 wird zugleich aber auch das Problem der Wechselwirkungen (In-
kompatibilitäten) zwischen einem alkalisch eingestellten Kernmaterial und ei-
nem magensaftresistenten sauren Überzug deutlich. Inkompatibilitäten zwi-
schen Formulierungsbestandteilen sind ein grundlegendes, seit Jahrzehnten
bekanntes pharmazeutisches Problem. Nach den überzeugenden Ausführun-
gen des gerichtlichen Sachverständigen weiß jeder Pharmazeut oder Chemi-
ker, daß es zu einer Reaktion kommt, sobald Stoffe mit saurem und alkali-
schem Charakter zusammengebracht werden, und daß die Reaktionen vor al-
lem in Gegenwart von Wasser oder Feuchtigkeit heftiger sein werden, da che-
mische Reaktionen in Lösungen schneller ablaufen als in wasserfreien Syste-
men. Eine offene Frage kann nur das Ausmaß und die Geschwindigkeit der
Reaktion sein, weil diese hauptsächlich vom Energieinhalt bzw. von deren Dif-
ferenz zwischen den Reaktanden abhängt. Für den Fachmann, der die Publika-
tion von Pilbrant und Cederberg sowie die europäische Patentschrift 0 124 495
kennt und der mit Omeprazol oder anderen Pyridylsulfinylbenzimidazol-
Derivaten die für deren Qualitätsprüfung erforderlichen analytischen Vorarbei-
ten durchgeführt hat, konnte es deshalb keine Überraschung sein, daß die en-
terischen Überzugsmaterialien mit den alkalisch reagierenden Omeprazol-
haltigen, säureempfindlichen Kernen reagieren, sobald sie miteinander in Be-
rührung kommen. Da alle magensaftresistenten Überzüge sich im neutralen bis
alkalischen Milieu des Darms durch Salzbildung der Carboxylgruppen des
Überzugsmaterials auflösen, konnte der Fachmann erwarten, daß auch die in
alkalischem Milieu löslichen, magensaftresistenten Überzugsmaterialien mit
dem alkalisch reagierenden Kernmaterial bereits in Gegenwart geringer Feuch-
tigkeitsmengen, mit denen schon aufgrund der unvermeidlichen, für das Pres-
sen der Tablette benötigten Restfeuchte zu rechnen ist, an der Grenze zwi-
schen Kern und Überzug reagieren können. Diese Erkenntnis wird der Fach-
mann auf das gleichgelagerte Problem bei der Langzeitlagerung des Wirkstof-
fes übertragen. Deshalb wird der Fachmann Überlegungen anstellen, wie er
unter Beibehaltung der Vorteile des üblichen magensaftresistenten Überzugs
aus Polymeren und des Wirkstoffgemischs mit Alkalien unbeabsichtigte und
unerwünschte Reaktionen zwischen beiden beim Eindringen von Feuchtigkeit
und damit ein Auflösen des magensaftresistenten Überzugs von innen her un-
terbinden kann.
Eine naheliegende Maßnahme zur Vermeidung solcher Reaktionen war
die räumliche Trennung von Überzug und Gemisch. Hier nicht über das Anbrin-
gen einer trennenden Schicht nachzudenken, sei, so der gerichtliche Sachver-
ständige, für galenisch tätige Personen fast als Kunstfehler einzustufen. Ein
solches Vorgehen bei der Formulierung eines Wirkstoffs gehöre zu den Stan-
dardkenntnissen des Durchschnittsfachmanns, der sich mit der Entwicklung
und der Herstellung von Arzneimitteln auseinandersetze. Die Umhüllung von
Arzneimittelzubereitungen mit einer Basisüberzugsschicht zur Vermeidung von
Inkompatibilitäten war in der Fachliteratur vorbeschrieben. Von K.H. Bauer
(Übersicht über Inkompatibilitätsmöglichkeiten, insbesondere bei der Umhül-
lung von Arzneizubereitungen, Deutsche Apotheker Zeitung 1978 S. 125 ff.,
129) wird beispielsweise ausgeführt, Reaktionsmöglichkeiten zwischen Hülle
und Kern ließen sich auf ein Minimum beschränken, wenn auf saubere Tren-
nung oder auf einwandfreie Isolation potentieller unverträglicher Partner geach-
tet werde. Als Problemlösung biete sich eine Kernisolation mit Hydroxypropy-
len-methylcellulose (HPC) an. Dieser wasserlösliche Überzug könne wasserfrei
in organischen Lösungsmitteln gelöst aufgetragen werden. Er schütze die hy-
groskopischen Kerne beim anschließenden Auftragen der wässrigen Schichten,
da er sich im Unterschuß von Wasser nicht löse, sondern nur quelle und auf
diese Weise alle Poren schließe.
Auf der Suche nach einem geeigneten Material für eine solche Trenn-
oder Isolierschicht werde der Fachmann, so der gerichtliche Sachverständige
weiter, fast zwangsläufig zu einem inerten wasserlöslichen Stoff greifen, wofür
sich Polymere verschiedener Art anböten. Anforderungen an diesen Stoff sei-
en, daß die Trennschicht den sauren Überzug sicher von dem alkalisch einge-
stellten Kern trennen könne und damit zur Verbesserung der Lagerfähigkeit des
Wirkstoffs das Eindringen auch nur geringer Feuchtigkeitsmengen durch den
Überzug unterbunden werde und daß sich die Trennschicht in einem wässrigen
Milieu rasch auflöse, um die Freisetzung der Arzneiform im Darm möglichst
nicht zu beeinträchtigen. Die genannte Publikation von Bauer zeigt, daß die
Verwendung von wasserlöslichen/wasserquellbaren Polymeren als Feuchtig-
keitsschutz und Isolation bekannt war. Ihre Funktion war so zu verstehen, daß
der magensaftresistente Überzug nur so wenig Feuchtigkeit diffundieren läßt,
daß die wasserlösliche Trennschicht nur etwas quillt, sich aber nicht auflösen
kann, insbesondere, weil sie durch den Überzug an einer freien Bewegung ge-
hindert wird. Durch den Quellungsvorgang werden alle Poren gut verschlossen.
Erst nachdem sich die magensaftresistente Schicht im Dünndarm gelöst hat,
können sich die Bestandteile der Unterschicht im Überschuß eines wässrigen
Milieus voneinander lösen und so das von ihnen umschlossene Material freige-
ben. Auf diese Weise ergeben sich keine Wirkungsverzögerungen. Damit regte
die Publikation von Bauer den Fachmann zumindest an, inerte wasserlösliche
Polymere als Trennschicht auszuprobieren. Angesichts dessen bereitete es
dem Galeniker keine sein handwerkliches Können übersteigende Schwierigkei-
ten, geeignete wasserlösliche Materialien für die Trennschicht zu finden.
e) Auch durch die von der Beklagten geltend gemachten sogenannten
Beweisanzeichen wird das Naheliegen des Omeprazol-Präparates gemäß Pa-
tentanspruch 1 des Streitpatents 1 in der verteidigten Fassung nicht in Frage
gestellt. Das Bundespatentgericht hat mit Recht ausgeführt, daß der umfang-
reiche in das Verfahren eingeführte druckschriftliche Stand der Technik auf das
Bemühen aller Beteiligten zurückzuführen ist, vorgetragene Sachverhalte und
Zusammenhänge zu belegen. Das Naheliegen der Lehre des Patentanspruchs
1 in der verteidigten Fassung folgt aus der europäischen Patentschrift
0 124 495 und dem wissenschaftlichen Beitrag von Pilbrand und Cederberg
(aaO) in Verbindung mit dem auch druckschriftlich belegten Fachwissen des
Galenikers, das der gerichtliche Sachverständige überzeugend dargelegt hat.
Zur Auffindung der Lehre des Patentanspruchs 1 in der verteidigten Fas-
sung waren keine besonderen Schwierigkeiten zu überwinden. Entgegen der
Auffassung der Beklagten wurden solche weder durch die Sensibilität des
Wirkstoffs begründet, noch waren in Anbetracht des technischen Problems, den
Wirkstoff vor Zersetzung zu schützen und zugleich eine rasche Freisetzung
nach Passieren des Magentrakts zu gewährleisten, Maßnahmen erforderlich,
die über das Können des Fachmanns hinausgingen. Etwas anderes ergibt sich
auch nicht aus dem europäischen Patent 0 237 200 (Takeda), dessen Priorität
nur zwei Monate vor dem Prioritätstag des Streitpatents 1 liegt. Zu Unrecht fol-
gert nämlich die Beklagte aus dem Umstand, daß Takeda, ein Wettbewerber
der Beklagten, lediglich eine magensaftresistente Beschichtung des Wirkstoffs
ohne Trennschicht vorgeschlagen hat, um bei Säureempfindlichkeit Außenein-
flüsse abzuschirmen, daß in dieser Entgegenhaltung die Schwierigkeiten nicht
gesehen, jedenfalls nicht überwunden worden seien. Die europäische Patent-
schrift 0 237 200 ist bei der Formulierung einer festen Omeprazol-haltigen Do-
sisform einen anderen Weg gegangen. Daß diese Entgegenhaltung in der Lage
ist, das Doppelproblem der Lagerstabilität und der Magensaftresistenz zu mei-
stern, zieht auch die Beklagte nicht in Zweifel. Gleiches gilt für die weiteren, von
der Beklagten vorgelegten Druckschriften, mit denen sie die Überwindung be-
sonderer Schwierigkeiten durch das Streitpatent 1 untermauern will. Die Tatsa-
che, daß Wettbewerber der Beklagten andere Formulierungen gefunden haben,
unterstreicht möglicherweise, daß es sich bei der Formulierung von Arzneimit-
teln um eine stark empirisch geprägte Arbeitsweise handelt, für die es keine
allgemeingültigen Vorschläge und Lösungen gibt. Sie rechtfertigt aber nicht die
Annahme, daß für das Auffinden der Lösung nach dem Streitpatent über ein
bloß handwerkliches Können hinaus ein erfinderisches Bemühen des Fach-
manns erforderlich war.
Ebenso wenig spricht der Abstand der Erfindung von vorbekannten Lö-
sungen für erfinderische Tätigkeit. Der Abstand von rund 8 Jahren zwischen
der Priorität des "Omeprazol-Grundpatents" (europäisches Patent 0 005 129)
und der Priorität des Streitpatents 1 kann hierfür nicht herangezogen werden.
Solange Patentschutz für die Substanz bestand, war das Interesse der Mitbe-
werber an der Entwicklung von Darreichungsformen erfahrungsgemäß eher
begrenzt, zumal auch solche Versuche als Patentverletzung hatten erscheinen
können. Wesentliche Erkenntnisse über die Stabilität im alkalischen Bereich
wurden zudem erst in den Jahren 1984 und 1985 mit der europäischen Patent-
schrift 0 124 495 und mit dem Beitrag von Pilbrant und Cederberg veröffent-
licht. Angesichts dieser Druckschriften kommt es auch nicht auf den Abstand zu
dem europäischen Patent 0 237 200 an. Die Lehre des Streitpatents 1 hat den
Ausführungen des gerichtlichen Sachverständigen zufolge auch keinen uner-
warteten Fortschritt gebracht. Die generelle Problematik des Säureschutzes
eines Wirkstoffs und der Inkompatibilität zwischen alkalischem Kern und Über-
zugsmaterial sowie Maßnahmen zur Vermeidung dieser Inkompatibilität waren
bereits hinreichend bekannt. Ein in der Fachwelt seit langer Zeit ungelöstes
Bedürfnis war nicht vorhanden. Der besondere wirtschaftliche Erfolg und die
Markteinführung von Omeprazol-Präparaten durch mehrere Wettbewerber er-
klären sich zwanglos aus der unbestritten ungewöhnlich guten Wirkung des
Wirkstoffes selbst.
2. Der verteidigte Patentanspruch 1 des Streitpatents 1 hat daher man-
gels erfinderischer Tätigkeit keinen Bestand. Für die Gegenstände der mittelbar
und unmittelbar auf diesen zurückbezogenen Ansprüche ist ein eigenständiger
erfinderischer Gehalt nicht geltend gemacht und auch nicht ersichtlich; sie fal-
len daher mit Anspruch 1.
III. Der verteidigte Patentanspruch 1 des Streitpatents 2 betrifft den als
Verwendungsanspruch formulierten technischen Sachverhalt gemäß Patentan-
spruch 1 des Streitpatents 1 in der verteidigten Fassung. Er ist wie jener man-
gels erfinderischer Tätigkeit nicht rechtsbeständig (Art. II § 6 Abs. 1 Nr. 1
IntPatÜG, Art. 138 Abs. 1 Buchst. a, 56 EPÜ). Mit ihm haben die Unteransprü-
che keinen Bestand, da für ihre Gegenstände ein eigenständiger erfinderischer
Gehalt nicht geltend gemacht und auch nicht ersichtlich ist.
IV. Mangels erfinderischer Leistung ist schließlich auch das Streitpa-
Abs. 1, 5 Satz 2 ErstrG, § 5 PatG DDR 1983 i.V.m. Anlage I Kap. III Sachge-
biet E Abschnitt II Nr. 1 § 3 Abs. 1 Einigungsvertrag). Dabei kann offen bleiben,
ob der Gegenstand des Streitpatents 3 im Sinne von § 5 Abs. 1 PatG DDR
1983, das hier Anwendung findet (Benkard, PatG, 9. Aufl., § 3 Rdn. 3; Schulte,
PatG, 6. Aufl., ErstrG Anhang 4 Fn. 2) neu, industriell anwendbar und technisch
fortschrittlich ist. Jedenfalls beruht die Lösung des Patentanspruchs 1 in der
verteidigten Fassung nicht auf erfinderischer Tätigkeit, weil sie offensichtlich
aus dem bekannten Stand der Technik herzuleiten war.
Patentanspruch 1 in der verteidigten Fassung betrifft ein Verfahren zum
Herstellen eines Präparates mit den Merkmalen des verteidigten Patentan-
spruch 1 des Streitpatents 1. Ihm liegt somit ebenfalls ein dem bereits darge-
stellten und abgehandelten vergleichbarer technischer Sachverhalt zugrunde.
Mit ihm haben auch die übrigen mittelbar und unmittelbar hierauf bezo-
genen Patentansprüche keinen Bestand, da für deren Gegenstände weder gel-
tend gemacht wurde noch ersichtlich ist, daß sie einen eigenständigen Beitrag
zur erfinderischen Tätigkeit liefern.
V. Die Kostenentscheidung beruht auf § 121 Abs. 2 PatG in Verbindung
mit § 97 ZPO.
Melullis
Jestaedt
Mühlens
Meier-Beck
Asendorf