BGH Urteil vom 22.07.2008 – X ZR 8/04
X. Zivilsenat
BUNDESGERICHTSHOF
IM NAMEN DES VOLKES
URTEIL
in der Patentnichtigkeitssache
Verkündet am: 22. Juli 2008 Potsch Justizangestellte als Urkundsbeamtin der Geschäftsstelle
Der X. Zivilsenat des Bundesgerichtshofs hat auf die mündliche Ver-
handlung vom 27. Mai 2008 durch die Richter Scharen, Keukenschrijver,
Mühlens, Prof. Dr. Meier-Beck und Asendorf
für Recht erkannt:
Auf die Berufung der Beklagten, die im Übrigen zurückgewiesen
wird, wird das am 14. Oktober 2003 verkündete Urteil des 3. Se-
nats (Nichtigkeitssenats) des Bundespatentgerichts abgeändert
und wie folgt neu gefasst:
Das europäische Patent 621 777 wird mit Wirkung für das Hoheits-
gebiet der Bundesrepublik Deutschland unter Klageabweisung im
Übrigen im Umfang seiner Patentansprüche 5 und 9 sowie 11 bis
36 und weiter dadurch teilweise für nichtig erklärt, dass sein Pa-
tentanspruch 1 folgende Fassung erhält und die unveränderten Pa-
tentansprüche 2 bis 4 und 6 bis 8 auf den neu gefassten Patentan-
spruch 1 rückbezogen werden:
"1. Verfahren zur Herstellung von wenigstens einen Wirk- stoff mit in vivo schlechter Resorbierbarkeit enthalten- den Pellets, dadurch gekennzeichnet, dass man a) einen Gerüstbildner aus thermoreversiblen sol-gel- bildenden hydrophilen Makromolekülen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: Gelatine, fraktio- nierte Gelatine, in einem wässrigen oder wässrig- organischen Lösungsmittel löst,
b) den Wirkstoff in mikroemulgierter, nanoverkapselter oder kolloiddisperser Form homogen dispergiert und c) die erhaltene Mischung aus gelöstem Gerüstbildner und dispergiertem Wirkstoff in ein tiefkaltes inertes verflüssigtes Gas eintropft und so im Wege der
Schockfrostung Pellets formt, in denen der Wirkstoff nicht mehr auskristallisieren kann, und
d) die so geformten Pellets durch Verdampfen oder Sublimieren des Lösungsmittels auf übliche Weise trocknet."
Die Klägerin zu 1 trägt ein Achtel der Gerichtskosten erster Instanz
und drei Sechzehntel der Gerichtskosten zweiter Instanz. Die Klä-
gerin zu 2 trägt die Hälfte der Gerichtskosten erster Instanz und ein
Viertel der Gerichtskosten zweiter Instanz. Die Beklagte trägt drei
Achtel der Gerichtskosten erster Instanz und neun Sechzehntel der
Gerichtskosten zweiter Instanz. Von den außergerichtlichen Kosten
der Klägerin zu 1 trägt die Beklagte drei Viertel. Von den außerge-
richtlichen Kosten der Beklagten tragen die Klägerin zu 1 ein Achtel
und die Klägerin zu 2 die Hälfte. Im Übrigen trägt jede Partei ihre
außergerichtlichen Kosten selbst.
Von Rechts wegen
und beschlossen:
Der Streitwert
für
das Berufungsverfahren wird
auf
1.500.000,- EUR festgesetzt.
Tatbestand
Die Beklagte ist Inhaberin des unter Inanspruchnahme der Priorität u.a.
zweier Voranmeldungen in Deutschland vom 17. Januar 1992 am 18. Januar
1993 angemeldeten, auch mit Wirkung für die Bundesrepublik Deutschland er-
teilten europäischen Patents 621 777 (Streitpatents), das "wirkstoffenthaltende
Festkörper mit einem Gerüst aus hydrophilen Makromolekülen und Verfahren
zu ihrer Herstellung" betrifft und 36 Patentansprüche umfasst. Die Patentan-
sprüche 1 und 11 lauten in der Fassung des erteilten Patents in der Verfah-
renssprache Deutsch:
"1. Verfahren zur Herstellung von wenigstens einen Wirkstoff mit
in vivo schlechter Resorbierbarkeit enthaltenen Pellets, da-
durch gekennzeichnet, dass man
a) einen Gerüstbildner aus hydrophilen Makromolekülen
ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: Kollagen,
Gelatine, fraktionierte Gelatine, Kollagenhydrolysate, Ge-
latinederivate, Pflanzenproteine, Pflanzenproteinhydroly-
sate, Elastinhydrolysate, in einem wässrigen oder wäss-
rig-organischen Lösungsmittel löst,
b) den Wirkstoff dispergiert und
c)
die erhaltene Mischung aus gelöstem Gerüstbildner und
dispergiertem Wirkstoff in ein tiefkaltes inertes verflüssig-
tes Gas eintropft und so Pellets formt, und
d) die so geformten Pellets durch Verdampfen oder Subli-
mieren des Lösungsmittels auf übliche Weise trocknet.
11. Wirkstoff enthaltendes Pellet, gekennzeichnet durch eine Dis-
persion wenigstens eines Wirkstoffs oder Wirkstoffgemisches
mit in vivo schlechter Resorbierbarkeit in einer Matrix, die im
wesentlichen einen Gerüstbildner aus hydrophilen Makromo-
lekülen umfasst, welche ausgewählt wurden aus der Gruppe,
bestehend aus: Kollagen, Gelatine, fraktionierte Gelatine, Kol-
lagenhydrolysate, Gelatinederivate, Pflanzenproteine, Pflan-
zenproteinhydrolysate, Elastinhydrolysate, sowie deren Mi-
schungen, herstellbar durch ein Verfahren nach einem der
Ansprüche 1 - 10."
Wegen der auf Patentanspruch 1 rückbezogenen Patentansprüche 2 bis
10, der auf Patentanspruch 11 rückbezogenen Patentansprüche 12 bis 30 und
der weiteren Patentansprüche 31 bis 36 wird auf die Patentschrift des Streitpa-
tents verwiesen, wegen der Patentansprüche 31 bis 36 auch auf das angefoch-
tene Urteil.
Die Klägerinnen haben geltend gemacht, dass das Streitpatent gegen-
über dem von ihnen eingeführten umfangreichen Stand der Technik, insbeson-
dere den Entgegenhaltungen 1 bis 48, nicht patentfähig sei. Weiter gingen die
Patentansprüche 17 und 21 über den Inhalt der Anmeldung in der ursprünglich
eingereichten Fassung hinaus. Die Klägerinnen haben beantragt, das Streitpa-
tent mit Wirkung für das Hoheitsgebiet der Bundesrepublik Deutschland in vol-
lem Umfang für nichtig zu erklären. Die Beklagte ist der Klage entgegengetre-
ten und hat das Streitpatent im Verfahren vor dem Bundespatentgericht in sei-
ner erteilten Fassung verteidigt. Das Bundespatentgericht hat entsprechend
dem Klageantrag erkannt und das Streitpatent mit Wirkung für das Hoheitsge-
biet der Bundesrepublik Deutschland in vollem Umfang für nichtig erklärt. Hier-
gegen richtet sich die Berufung der Beklagten, die das Streitpatent im Beru-
fungsverfahren mit folgendem Patentanspruch 1 mit vier hilfsweise verteidigten
Fassungen (kursiv eingefügt) und 11 (Einfügungen gegenüber den Patentan-
sprüchen 1 und 11 des erteilten Patents unterstrichen; Auslassungen doppelt
durchgestrichen) verteidigt, wobei die Patentansprüche 5, 9, 12, 18 und 19
ganz entfallen, die Patentansprüche 2 bis 4, 6 bis 8 und 10 auf den beschränkt
verteidigten Patentanspruch 1 unmittelbar oder mittelbar rückbezogen sein, die
Patentansprüche 13 bis 17 und 20 bis 30 auf den verteidigten Patentanspruch
11 rückbezogen sein und die Rückbeziehungen auf die nicht mehr verteidigten
Patentansprüche in ihnen entfallen sollen, wobei sie in Patentanspruch 25 das
Wort "feindispers" durch "kolloiddispers" ersetzt, sowie mit den Patentansprü-
chen 31 bis 36 des erteilten Patents in unveränderter Form:
"1. Verfahren zur Herstellung von wenigstens einen Wirkstoff mit
in vivo schlechter Resorbierbarkeit enthaltenen Pellets, da-
durch gekennzeichnet, dass man
a) einen Gerüstbildner aus
thermoreversiblen sol-gel-
bildenden hydrophilen Makromolekülen ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus: Gelatine, fraktionierte Gelati-
ne, Kollagenhydrolysate, Gelatinederivate, Pflanzenpro-
teine, Pflanzenproteinhydrolysate, Elastinhydrolysate, in
einem wässrigen oder wässrig-organischen Lösungsmit-
tel löst,
b) den Wirkstoff ohne Auskristallisation [entfällt in den hilfs-
weise verteidigten Fassungen 3 und 4] in mikroemulgier-
ter, nanoverkapselter oder kolloiddisperser Form homo-
gen dispergiert und
c)
die erhaltene Mischung aus gelöstem Gerüstbildner und
dispergiertem Wirkstoff in ein tiefkaltes inertes verflüssig-
tes Gas mit einer Temperatur von ca. -70°C bis -270°C
[hilfsweise verteidigte Fassungen 2 und 4] eintropft und
so im Wege der Schockfrostung [alle hilfsweise verteidig-
ten Fassungen] Pellets formt, und
d) die so geformten Pellets durch Verdampfen oder Subli-
mieren des Lösungsmittels auf übliche Weise trocknet.
11. Wirkstoff enthaltendes Pellet, gekennzeichnet durch eine ho-
mogene Dispersion in mikroemulgierter, nanoverkapselter
oder feindisperser Form wenigstens eines nicht auskristalli-
sierten Wirkstoffs oder Wirkstoffgemisches mit in vivo schlech-
ter Resorbierbarkeit in einer Matrix, die im wesentlichen einen
Gerüstbildner
aus
thermoreversiblen,
sol-gel-bildenden
hydrophilen Makromolekülen umfasst, welche ausgewählt
wurden aus der Gruppe, bestehend aus: Kollagen, Gelatine,
fraktionierte Gelatine, Kollagenhydrolysate, Gelatinederivate,
Pflanzenproteine, Pflanzenproteinhydrolysate, Elastinhydroly-
sate, sowie deren Mischungen, herstellbar durch ein Verfah-
ren nach einem der Ansprüche 1 - 4, 6 - 8, 10."
Die Klägerin zu 2 hat ihre Klage nach Eingang der Berufungsbegrün-
dungsschrift zurückgenommen. Die Klägerin zu 1 tritt dem Rechtsmittel, und
zwar auch mit den hilfsweise verteidigten Anspruchssätzen, entgegen.
Im Auftrag des Senats hat Professor Dr. R. S.
ein schriftliches Gutachten erstattet, das er in der mündlichen Verhand-
lung erläutert und ergänzt hat. Die Beklagte hat ein schriftliches Gutachten von
Dr. F. S. vorgelegt.
Entscheidungsgründe
Das zulässige Rechtsmittel der Beklagten hat nur insoweit Erfolg, als es
unter Abänderung des angefochtenen Urteils zur Abweisung der Klage führt,
soweit sich diese gegen Patentanspruch 1 in seiner von der Beklagten in der in
dritter Linie hilfsweise verteidigten Fassung und die auf diesen Patentanspruch
in der genannten Fassung rückbezogenen Patentansprüche 2, 3, 4, 6, 7, 8 und
10 richtet; im Übrigen bleibt es bei der vom Patentgericht ausgesprochenen
Nichtigerklärung.
I. 1. Das Streitpatent betrifft Pellets, d.h. abgerundete Granulatteilchen,
aus hydrophilen Makromolekülen mit Wirkstoffen und gegebenenfalls weiteren
pharmazeutisch akzeptablen Gerüst- und Hilfsstoffen, und ein Verfahren zu
ihrer Herstellung. Dabei wird der Wirkstoff in einer Matrix gelöst, suspendiert
oder emulgiert (dispergiert), wobei nach der im Berufungsverfahren nur noch
verteidigten Fassung des Streitpatents die Dispersion eine homogene ist und in
kolloiddisperser Form vorliegt, was zur Überzeugung des Senats auch die An-
spruchsalternativen mikroemulgiert und nanoverkapselt umfasst (vgl. für Nano-
sole die Beschr. S. 8 Z. 42). Die Herstellung solcher Pellets ist für die perorale
Verabreichung von Arzneiformen von Bedeutung. Pellets verteilen sich dabei
gleichmäßig im Gastrointestinaltrakt, weisen auf Grund ihrer geringen Größe
eine kurze Verweildauer im Magen auf, lösen sich im Gastrointestinaltrakt
schnell auf und ermöglichen eine gezielte Dosierung (vgl. Streitpatent, Beschr.
S. 1 Z. 10 - 19).
2. Durch das Streitpatent sollen derartige Pellets (Patentansprüche 11
bis 30; in der Beschreibung noch als "Festkörper" bezeichnet) sowie herstel-
lungstechnisch günstige Verfahren zu ihrer Herstellung (Patentansprüche 1 bis
10) sowie Mischungen zur Verfügung gestellt werden, wobei die Bioverfügbar-
keit (wie die mündliche Verhandlung ergeben hat, im Sinn einer schnellen Re-
sorption), Dosierung und Verträglichkeit der mit ihnen zur Verfügung gestellten
Arzneimittel verbessert und deren Lagerfähigkeit erhöht werden. Dies soll ins-
besondere bei Arzneimitteln für die orale bzw. perorale Applikation von Di-
hydropyridinderivaten wie Nifedipin der Fall sein, wobei eine schnelle Arznei-
stofffreisetzung erfolgen soll (vgl. Beschr. S. 4 Z. 3 - 10).
3. a) Hierzu beansprucht Patentanspruch 1 des Streitpatents in seinen
im Berufungsverfahren verteidigten Fassungen Schutz für ein Verfahren zur
Herstellung von wenigstens einen Wirkstoff enthaltenden Pellets, bei dem
(1)
ein Gerüstbildner aus thermoreversiblen sol-gel-bildenden
hydrophilen Makromolekülen in einem wässrigen oder wäss-
rig-organischen Lösungsmittel gelöst wird,
(1.1) wobei der Gerüstbildner Gelatine oder fraktionierte Gelatine
ist,
(2)
der in vivo schlecht resorbierbare Wirkstoff dispergiert wird
(2.1) homogen
nur nach der Fassung nach Hauptantrag und nach den hilfsweise in
erster und zweiter Linie verteidigten Fassungen:
(2.2) ohne Auskristallisation
(2.3)
in mikroemulgierter, nanoverkapselter oder kolloiddisperser
Form,
(3)
eine Mischung aus dem gelösten Gerüstbildner und dem
dispergierten Wirkstoff erhalten wird,
(4)
die Mischung in ein tiefkaltes, inertes verflüssigtes Gas ein-
getropft wird,
(5)
wodurch sich Pellets formen
[(5.1) nach den hilfsweise verteidigten Fassungen 1 bis 4: im We-
ge des Schockfrostens - weiter nach den hilfsweise vertei-
digten Fassungen 2 und 4: bei einer Temperatur von ca.
-70°C bis -270°C] und
(6)
die Pellets durch Verdampfen des Lösungsmittels auf übli-
che Weise getrocknet werden.
b) Entsprechend beansprucht Patentanspruch 11 des Streitpatents in
seiner verteidigten Fassung ein Pellet, das
(1’)
enthält
(1.1’)
eine homogene Dispersion
(1.1.1’)
in mikroemulgierter, nanoverkapselter oder kolloiddisper-
ser Form wenigstens eines nicht auskristallisierenden
Wirkstoffs oder Wirkstoffgemisches
(1.1.1.1’) mit in vivo schlechter Resorbierbarkeit
(1.2’)
in einer Matrix,
(1.2.1’)
die im Wesentlichen einen Gerüstbildner aus thermore-
versiblen, sol-gel-bildenden hydrophilen Makromolekülen
umfasst
(1.2.1.1’) wie Gelatine, fraktionierte Gelatine, sowie deren Mi-
schungen
(2’)
und herstellbar ist durch ein Verfahren nach einem der
Ansprüche 1 - 4, 6 - 8, 10 (siehe die Verfahrensmerkmale
nach Patentanspruch 1 unter a).
4. a) Dass im Berufungsverfahren nur noch Schutz für Gerüstbildner aus
thermoreversiblen sol-gel-bildenden hydrophilen Makromolekülen begehrt wird,
soll Einfluss auf das Trocknungsverfahren (Merkmal 6) haben, da dadurch eine
konventionelle Trocknung erfolgen könne (Berufungsbegründung S. 5/6). Dem-
zufolge wird das Schutzbegehren in Patentanspruch 1 in allen seinen verteidig-
ten Fassungen auch nicht mehr auf Lyophilisations-
(Gefriertrock-
nungs-)verfahren gerichtet; dies kommt im Wegfall der Worte "oder Sublimie-
ren" eindeutig zum Ausdruck. Die sol-gel-bildenden Substanzen sind in Solform
tropffähig und bilden nach der Kryopelletierung (Merkmal 4) und dem Auftauen
ein Gel aus, das nach der Trocknung stabil sein soll (Beschr. S. 11 Z. 53 - 55;
Verfahrensvariante B). Die Stabilität ist dabei allerdings lediglich eine Eigen-
schaft, die durch das beanspruchte Verfahren erreichbar sein soll, und, wie die
Erörterung mit dem gerichtlichen Sachverständigen in der mündlichen Ver-
handlung zur Überzeugung des Senats ergeben hat, nicht notwendige Folge
der nach einem beliebigen Verdampfungs- (und nicht Sublimations-)verfahren
durchzuführenden Trocknung.
b) Der Gerüstbildner Gelatine ist ein aus kollagenhaltigem Material ge-
wonnenes Skleroprotein (Beschr. S. 5 Z. 42). Es besteht aus langkettigen
hydrophilen Makromolekülen, die sich bei höherer Temperatur in Wasser nur
relativ wenig aneinander anlagern; sie sind deshalb gelöst, was als Sol be-
zeichnet wird. Eine Hydrolyse, d.h. die Spaltung durch Reaktion mit Wasser, ist
dabei nicht vorgesehen; sie wird durch die Charakterisierung als sol-gel-bildend
auch ausgeschlossen. Bei Temperaturerniedrigung werden die Moleküle mit-
einander verdrillt und formen dadurch ein mehr oder weniger elastisches Gel,
dessen Festigkeit durch ein normiertes Verfahren ("Bloom-Wert") bestimmt
wird. Die Thermoreversibilität bedeutet, dass durch Veränderung der Tempera-
tur das Gel vom festen in den flüssigen Zustand versetzt werden und dies auch
wieder umgekehrt werden kann. Bei Erwärmen über eine Temperatur von etwa
40°C löst sich, wie auch der gerichtliche Sachverständige angegeben hat, das
Gel wieder in ein Sol auf.
Fraktionierte Gelatine wird durch spezielle Herstellungstechniken wie
Ultrafiltration aus herkömmlicher Gelatine gewonnen (Beschr. S. 5 Z. 57 - S. 6
Z. 2). Auch diese Techniken führen zu einer sol-gel-bildenden Gerüstmatrix
(Beschr. S. 6 Z. 38 - 40).
c) Der Wirkstoff soll nach den Angaben in der Beschreibung (S. 1
Z. 6 - 7) vorzugsweise ein Dihydropyridinderivat wie Nifedipin (C17H18N2O6, Handelsname: u.a. A. ®), Nitrendipin (C18H20N2O6, Handelsname: u.a. B. ®) oder Nisoldipin, d.h. ein Calciumantagonist (Calciumkanalblocker),
sein. Anspruchsgemäß kommen daneben jedenfalls alle Wirkstoffe in Betracht,
die nicht notwendig auskristallisieren und in vivo schlecht resorbierbar sind.
d) Pellets als Formkörper dienen in der pharmazeutischen Industrie
hauptsächlich als Zwischenprodukte zur Tablettierung. Sie können als
"multiple-unit"-Arzneiform verwendet, z.B. in Hartgelatinekapseln abgefüllt wer-
den (Beschr. S. 1 Z. 8 - 12).
e) Die Formulierung soll auf die physikalisch-chemischen Eigenschaften
des Wirkstoffs abgestimmt sein, wobei ölige Substanzen in mikroemulgierter
Form (d.h. als stabilisiertes Flüssigkeitsgemisch aus zwei normalerweise nicht
miteinander mischbaren Flüssigkeiten) und feste Wirkstoffe kolloiddispers (d.h. als Teilchen in einer Größe zwischen einem Nanometer (nm; 10−9 m) und ei- nem Mikrometer (µm; 10-6 m)) verteilt oder nanoverkapselt (d.h. mit einer
Schicht aus Hilfsstoffen umhüllt mit einer Größe von 10 nm bis einigen Hundert
Nanometern) sein sollen.
f) Das Inertgas ist nach allen Ausführungsbeispielen des Streitpatents
flüssiger Stickstoff; dieser wird in der Beschreibung (S. 5 Z. 24) als inertes Me-
dium auch ausdrücklich genannt. Dies entspricht der leichten Verfügbarkeit von
(molekularem) Stickstoff (N2), der zu fast 80% an der atmosphärischen Luft
Anteil hat. Nach der weiten Formulierung in Patentanspruch 1 sind allerdings
auch die Gase der Edelgasreihe, z.B. Argon, erfasst. Daneben kommen auch
andere, sich gegenüber der Mischung inert verhaltende Gase wie Halogenkoh-
lenwasserstoffe in Betracht.
II. 1. Die Patentinhaberin verteidigt das Streitpatent nur in der in dritter
(und vierter) Linie hilfsweise verteidigten Fassung seines Patentanspruchs 1 in
zulässiger Weise. Dass nämlich der Wirkstoff ohne Auskristallisierung disper-
giert werden soll, ist im Streitpatent wie auch in den insoweit übereinstimmen-
den Anmeldeunterlagen (WO-Dokument PCT/DE93/00038 = WO 93/13757,
K3) nicht offenbart und kann damit nicht in diesen Patentanspruch aufgenom-
men werden, wie dies nach dem Hauptantrag und den ersten beiden hilfswei-
sen Verteidigungslinien aber geschehen soll. Dort ist nämlich nur ausgeführt
(Streitpatent, Beschr. S. 9 Z. 39 - 49; S. 10 Z. 31 - 35), dass infolge des Gefrie-
rens gelöster Arzneistoff nicht mehr auskristallisieren kann. Eine Angabe, dass
eine Auskristallisierung schon bei der Dispergierung nicht erfolgt, findet sich
dagegen nicht. Dieser Mangel haftet dem in dritter Linie verteidigten Patentan-
spruch 1 des Streitpatents allerdings nicht an, denn dort ist, wie offenbart, die
Unmöglichkeit des Auskristallisierens auf die Phase des Schockgefrierens be-
zogen.
2. Im Übrigen sind die Einschränkungen, die die Beklagte vorgenommen
hat, in den ursprünglichen Unterlagen als zur Erfindung gehörend offenbart und
führen nicht zu einer Schutzbereichserweiterung oder zur Erstreckung des
Schutzes auf von ihm bisher nicht erfasste Gegenstände (ein "Aliud"). Der Ge-
genstand des Streitpatents in seiner in dritter Linie hilfsweise verteidigten Fas-
sung geht auch nicht im Sinn des Art. II § 6 Abs. 1 Nr. 2 IntPatÜG, Art. 138
Abs. 1 Buchst. b EPÜ über den Inhalt der Patentanmeldung in ihrer ursprüng-
lich eingereichten Fassung hinaus; durch die vorgenommene Änderung würde
insoweit kein Nichtigkeitsgrund geschaffen.
a) Die Dispersion des Wirkstoffs in Form einer Mikroemulsion und von
Nanokapseln wird in den ursprünglich eingereichten Patentansprüchen 17 und
18 angesprochen (vgl. auch Beschr. S. 23 erster Abs.; S. 35 Z. 25: Mikro- und
Nanoverkapselung). Die Patentansprüche 34 und 47 nennen ebenfalls diese
Formen. Die kolloide Dispersion ist jedenfalls dem Beispiel 8 zu entnehmen,
nach dem das mikronisierte Ibuprofen in der Gelatinelösung homogen disper-
giert wird (PCT-Anmeldung S. 51 Z. 8/9). Gleiches gilt für Flurbiprofen in Bei-
spiel 9 (PCT-Anmeldung S. 52 Z. 14/15); beide Angaben finden sich auch in
der Beschreibung des erteilten Streitpatents (S. 18 Z. 26/27; S. 19 Z. 1/2).
b) Dass das Streitpatent ein Verfahren zur Herstellung von wenigstens
einen Wirkstoff mit in vivo schlechter Resorbierbarkeit enthaltenden Pellets be-
trifft, geht aus den ursprünglichen Unterlagen mit hinreichender Deutlichkeit
hervor. Auf S. 12 Z. 6 - 9 der PCT-Anmeldung heißt es: "Herkömmliche feste
Arzneiformen können je nach Art der verwendeten Hilfsstoffe und dem ange-
wendeten Herstellungsverfahren die Bioverfügbarkeit von Wirkstoffen erheblich
herabsetzen." Weiter ist davon die Rede (S. 12 Z. 20 - 22), dass bei hydropho-
ben oder schwerlöslichen Arzneistoffen Resorption bzw. Bioverfügbarkeit ver-
bessert werden, und dass (S. 12 Z. 26 - S. 13 Z. 2), bei Arzneistoffen, die unter
herkömmlichen Bedingungen als schlecht resorbierbar bzw. problematisch bio-
verfügbar gälten, eine bestimmte Bioverfügbarkeitssteigerung erzielt werden
könne und das Vorliegen einer erfindungsgemäßen Zubereitung zu einer stark
erhöhten Resorption der Arzneimitteldosis führe. Das ist insgesamt nur eine
andere Umschreibung für den nunmehr im Streitpatent angesprochenen Sach-
verhalt, dass der Wirkstoff in vivo schlecht resorbierbar ist. Die "problemati-
sche[r] Bioverfügbarkeit" ist noch mehrmals in der Beschreibung (S. 22 Z. 22;
S. 23 Z. 35/36; S. 40 Z. 26/27) angesprochen.
III. 1. Der Gegenstand des Patentanspruchs 1 des Streitpatents in seiner
in dritter Linie hilfsweise verteidigten Fassung ist neu (Art. 54 EPÜ), was auch
von der Klägerin nicht ernsthaft in Zweifel gezogen wird. Die Würdigung des
Stands der Technik ergibt nicht, dass der Gegenstand des Patentanspruchs 1
in der genannten Fassung für den Fachmann, einen pharmazeutischen Tech-
nologen (Galeniker) mit akademischer Ausbildung auf dem Gebiet der Pharma-
technik, Pharmazie, Verfahrenstechnik oder Chemie mit ausreichender berufli-
cher Erfahrung, nach seinem Fachwissen und Fachkönnen nahegelegen hätte
(Art. 56 EPÜ).
2. a) Die Veröffentlichung der europäischen Patentanmeldung 81 913
(John Wyeth & Brother Ltd., Anlage K5) beschreibt ein Verfahren und eine Vor-
richtung zum Gefrieren eines flüssigen Mediums, mit dem u.a. kugelförmige
gefrorene Teilchen erhalten werden sollen. Dabei wird das flüssige Medium in
Form von Tröpfchen unterhalb der Oberfläche einer mit dem flüssigen Medium
nicht mischbaren oder in Bezug auf dieses inerten Kühlflüssigkeit eingebracht,
wobei die Kühlflüssigkeit dichter ist als das flüssige Medium und die aus die-
sem resultierenden gefrorenen Teilchen (Beschr. S. 3 Z. 1 - 15; deutsche
Übersetzung der zugehörigen europäischen Patentschrift in der Veröffentli-
chung des Österreichischen Patentamts E 14 047 S. 2 Z. 23 - 32). Das Verfah-
ren wird als besonders geeignet zum Gefrieren wässriger Lösungen oder Sus-
pensionen bezeichnet, die anschließend gefriergetrocknet werden (Beschr. S. 3
Z. 17 - 20; Übersetzung S. 2 Z. 40 - 42). Die Zusammensetzungen, die gefro-
ren werden, können einen vorherbestimmten Anteil einer Chemikalie wie eine
pharmazeutische Substanz enthalten (Beschr. S. 4 Z. 17 - 19; Übersetzung
S. 3 Z. 3 - 5). Einen Hinweis darauf, dass der Wirkstoff in kolloiddisperser Form
vorliegen soll, ist in der Entgegenhaltung schon nicht vorhanden. Als Trägerma-
terial kommt insbesondere partiell hydrolysierte Gelatine in Betracht, während
die Verwendung von Gelatine allgemein und damit auch in ihrer sol-gel-
bildenden Form allenfalls ganz am Rand angesprochen wird (Beschr. S. 5 Z. 16
- S. 6 Z. 8; Übersetzung S. 3 Z. 22 - 36). Lösungsmittel ist vorzugsweise Was-
ser, dem Co-Lösungsmittel beigegeben werden können (Beschr. S. 6
Z. 23 - 25; Übersetzung S. 3 Z. 46 - 48). Dies erklärt sich damit, wie der gericht-
liche Sachverständige überzeugend erläutert hat, dass partiell hydrolysierte
Gelatine für das spätere Gefriertrocknen besonders geeignet ist. Das Gefrieren
erfolgt vorzugsweise in einer Säule von Kühlflüssigkeit, in die die Zusammen-
setzung nahe der Basis als flüssiger Tropfen eingebracht wird, aufschwimmt
und dabei gefriert (Beschr. S. 7 Z. 1 - 15; Übersetzung S. 3 Z. 51 - S. 4 Z. 8).
Als geeignete Kühlflüssigkeiten werden "trichloroethane" (Trichlorethan; Sum-
menformel: C2HCl3),
"trichloroethylene"
(Trichlorethen; Summenformel:
C2H3Cl3), "dichloromethane" (Dichlormethan; Summenformel: CH2Cl2), "diethyl
ether" (Diethylether; Summenformel: C4H10O) und "fluorotrichloromethane"
(Trichlorfluormethan; Summenformel: CCl3F) genannt (Beschr. S. 7 Z. 23 - 25;
Übersetzung S. 4 Z. 13 - 15).
Die Veröffentlichung der europäischen Patentanmeldung offenbart damit
zwar den Gerüstbildner Gelatine, leitet aber letztlich nur zu der in der verteidig-
ten Fassung des Streitpatents nicht mehr beanspruchten partiell hydrolysierten
Gelatine hin. Zur Trocknung bedient sich die Entgegenhaltung der Methode der
Gefriertrockung (Lyophilisation), die das Streitpatent in seiner verteidigten Fas-
sung ausschließt. Damit müsste der Fachmann, um von dieser Entgegenhal-
tung zu dem Verfahren zu kommen, das im Streitpatent noch beansprucht wird,
zunächst Anlass sehen, das Verfahren sowohl hinsichtlich des Gerüstbildners
als auch hinsichtlich des Trocknungsverfahrens abzuändern. Warum er dazu
Veranlassung haben sollte, ist für den Senat nicht ersichtlich. Die Verwendung
teilweise hydrolysierter Gelatine und die Gefriertrocknung sind ersichtlich gut
aufeinander abgestimmte Verfahrensschritte, die zu einem günstigen Verfah-
rensergebnis führen. Die Schritte, sowohl von der Gefriertrocknung abzusehen
und sol-gel-bildende Gelatine einzusetzen, mögen deshalb zwar in Kenntnis
des Streitpatents als einfach und auch als Vereinfachungen des Verfahrensab-
laufs erscheinen, können aus der Sicht zum Prioritätszeitpunkt aber nicht ohne
Weiteres als naheliegend beurteilt werden. Dass der Fachmann in anderen Be-
reichen, etwa bei der Auswahl des Inertgases, Anlass gehabt haben mag, Än-
derungen an dem Verfahren vorzunehmen, führt nicht in naheliegender Weise
zu der in Patentanspruch 1 noch verteidigten, eingeschränkten Lehre.
b) Die weiteren Entgegenhaltungen liegen weiter ab und können die
Schutzfähigkeit des verteidigten Patentanspruchs 1 weder für sich noch in ihrer
Zusammenschau in Frage stellen. So beschreibt die deutsche Offenlegungs-
schrift 37 11 169 (Messer Griesheim GmbH; Anlage K11) zwar das Einbringen
von Tropfen einer wirkstoffhaltigen Lösung (Eiweißlösung, Vitaminlösung, Impf-
seren, Beschr. Sp. 1 Z. 49/50) in ein tiefkaltes Kühlmittel wie flüssigen Stickstoff
zur Pelletbildung. Die übrigen Merkmale des verteidigten Patentanspruchs 1
werden aber nicht gelehrt. Die US-Patentschrift 3 162 019 (Anlage K12), die
auf eine Anmeldung im Jahr 1962 zurückgeht, beschreibt ein Verfahren, bei
dem durch flüssigen Stickstoff gefrorene Partikel (Pellets) so schnell hergestellt
werden, dass sich keine Wasserkristalle bilden. Über die Materialien, aus de-
nen die Partikel gebildet sind, werden keine näheren Angaben gemacht, ge-
nannt wird jedoch Kaffeeextrakt (Beschr. Sp. 3 Z. 2). Die Tröpfchen werden in
ein Niedertemperatur-Flüssigkeitsbad (22) in einem isolierten Tank, der mit ei-
ner sehr kalten Flüssigkeit gefüllt ist, eingeführt (Beschr. Sp. 3 Z. 29/30, 39 -
42) und dabei gefroren (Beschr. Sp. 3 Z. 60 - 63). Als Niedertemperaturflüssig-
keit wird wie beim Streitpatent in erster Linie flüssiger Stickstoff verwendet
(Beschr. Sp. 3 Z. 64 - 67). Dies führt dazu, dass die Materialportion sehr
schnell gefriert (Beschr. Sp. 3 Z. 73 - Sp. 4 Z. 5; Merkmal 4). Das gefrorene
Pellet wird aufgefangen und für die anschließende Behandlung bereitgestellt
(Beschr. Sp. 4 Z. 33 - 37) und anschließend erfolgt eine Gasentfernung. Die
übrigen Merkmale des verteidigten Patentanspruchs 1 des Streitpatents wer-
den nicht offenbart. Die Veröffentlichung der britischen Patentanmeldung
927 218 (Fisher/Wilson, Anlage K8) beschreibt die Verfestigung eines wässri-
gen Sols, das aus Gelatine (Patentanspruch 14) in wässriger Lösung als Träger
für einen pharmazeutischen Wirkstoff (Beschr. S. 1 Z. 34 - 40 und S. 2
Z. 14 - 20) bestehen (Beschr. S. 2 Z. 51 - 55) und das mit in Wasser gelöstem
pharmazeutischem Material gemischt werden kann (Patentanspruch 13), und in
ein mit ihm nicht mischbares flüssiges Kältemittel, z.B. ein kaltes Öl (Mineralöl;
Beschr. S. 2 Z. 55), gegeben wird (Beschr. S. 2 Z. 21 - 39), zu pharmazeuti-
schen Perlen ("pharmaceutical beads"). Das Kältemittel wird anschließend ab-
gewaschen und die Perlen werden getrocknet (Beschr. S. 2 Z. 69 - 74). Die
Perlen entsprechen zwar in ihrer Struktur den Pellets des Streitpatents. Das
hier beschriebene Verfahren unterscheidet sich von dem nach dem verteidigten
Patentanspruch 1 des Streitpatents aber insbesondere dadurch, dass als Käl-
temittel kein tiefkaltes Inertgas benutzt wird. Zudem hat der gerichtliche Sach-
verständige plausibel ausgeführt, dass den Fachmann die Verwendung eines
kalten Öls, das anhaften werde und aufwändig entfernt werden müsse, von ei-
nem Rückgriff auf diese Lehre abhalten werde.
3. Mit dem so verteidigten Patentanspruch 1 haben auch die auf ihn
rückbezogenen, noch verteidigten Patentansprüche 2 bis 4 und 6 bis 8 in
Rückbeziehung auf diesen Bestand.
IV. 1. Dagegen erweist sich Patentanspruch 11 auch in seiner gegen-
über dem erteilten Patent eingeschränkten Fassung nicht als bestandsfähig, da
er gegenüber der Lehre, die die Veröffentlichung der europäischen Patentan-
meldung 65 193 (BASF AG, Anlage K1) sowie der mit dieser Veröffentlichung
weitgehend korrespondierende Beitrag von Dieter Horn, Preparation and Char-
acterization of Mikrodisperse Bioavailable Carotenoid Hydrosols (Herstellung
und Charakterisierung von mikrodispersen bioverfügbaren Carotinoidhydroso-
len) in: "Die Angewandte Makromolekulare Chemie" 166/167 (1989), S. 139 -
153 (Anlage K19) dem Fachmann geben, nicht zu neuen Erzeugnissen führt.
Dass das Verfahren nach dem erfolgreich eingeschränkt verteidigten Patentan-
spruch 1 zu den in Patentanspruch 11 unter Schutz gestellten Pellets führen
kann, begründet für sich die Schutzfähigkeit der Pellets nicht, weil ein schutzfä-
higes Herstellungsverfahren, das zu einem bekannten Erzeugnis führt, die
Schutzfähigkeit des Erzeugnisses nicht an sich, sondern allenfalls nach § 9
Satz 2 Nr. 3 PatG im Weg des durch das geschützte Verfahren vermittelten
Schutzes für das Verfahrenserzeugnis begründen, nicht aber zur Rechtsbe-
ständigkeit des angegriffenen Erzeugnispatents führen kann.
a) Die Sachmerkmale der Merkmalsgruppe (1’) des verteidigten Patent-
anspruchs 11 sind allesamt schon bei den Carotinoidpräparaten nach der Ver-
öffentlichung der europäischen Patentanmeldung 65 193 (Anlage K1) verwirk-
licht. Eine kontinuierliche Mischung, die notwendig zu einer homogenen kolloid-
dispersen Lösung führt, ist z.B. im Beispiel 3 dieser europäischen Patentan-
meldung (S. 13 Z. 8) ausdrücklich beschrieben. Die kolloid-disperse Lösung ist
auf S. 4 Z. 15 der Beschreibung und in verschiedenen Ausführungsbeispielen
ausdrücklich angesprochen. Ob es zu einer Auskristallisation kommen kann,
hängt nach der überzeugenden Darstellung des gerichtlichen Sachverständi-
gen, die sich der Senat zu eigen macht, einmal von gewählten Trocknungsver-
fahren und zum anderen von der Verfahrensführung bei diesem Verfahren ab.
Damit ist es nach diesem Vorbild möglich, eine Auskristallisation zu erreichen,
auch wenn die Trocknung hier vorzugsweise durch Sprühtrocknung erfolgen
soll (Anlage K1, Beschr. S. 7 Z. 29 - 31), so dass nach den Ausführungen des
gerichtlichen Sachverständigen im Regelfall nicht mit einem Auskristallisieren
zu rechnen ist. Dass es sich bei den in Anlage 1 genannten Wirkstoffen Caroti-
noide und Retinoide um solche handelt, die im Sinn des Streitpatents eine in
vivo schlechte Resorbierbarkeit aufweisen, folgt schon daraus, dass β-Carotin
und Retinol in der Beschreibung des Streitpatents ausdrücklich als "im Falle
der Erfindung geeignete[r] Arzneistoffe" benannt werden (Beschr. S. 12 Z. 43,
S. 13 Z. 39/40). β-Carotin wird in Anlage K1 als besonders bevorzugt benannt
(Anlage K1, Beschr. S. 5 Z. 16). Die Teilchengröße liegt hier bei weniger als
0,5 Mikrometern (500 nm) oder sogar unter 300 nm und damit in dem Bereich,
den auch das Streitpatent beansprucht (Anlage K1, Patentansprüche 1 und 6).
Als quellbares Kolloid wird auch hier Gelatine benannt (Anlage K1, Beschr. S. 5
Z. 33), die je nach Wahl gelartig erstarren kann (Anlage K1, Beschr. S. 7
Z. 19 - 21).
Auch die Anlage K19 beschreibt die Überführung des grobkristallinen
Ausgangsmaterials von Carotinoiden (u.a. β-Carotin) in einen mikrodispersen
Zustand, die Überführung in ein kolloidales Hydrosol, die Herstellung eines vo-
rübergehenden Hochtemperatursolutzustands des Carotinoids in einem mit
Wasser mischbaren Lösungsmittel verbunden mit anschließender schneller
wässriger Fällung in Anwesenheit eines stabilisierenden Polymerkolloids, und
nimmt damit die Sachmerkmale des verteidigten Patentanspruchs 11 ebenfalls
vorweg.
b) Wie der gerichtliche Sachverständige zur Überzeugung des Senats
ausgeführt hat, führen die Verfahrensschritte nach den Verfahrensansprüchen
nicht dazu, dass die durch sie erhaltenen Pellets besondere, sie in unter-
scheidbarer Weise von den Präparaten nach Anlage K1 abgrenzende Merkma-
le aufweisen. Insbesondere folgt der Senat der Bekundung des gerichtlichen
Sachverständigen, dass der Endzustand des Pellets sowohl von der Ausgestal-
tung der Matrix wie von der Trocknung abhängt. Da hier über den Ausschluss
der Gefriertrocknung hinaus aber keine verbindlichen Vorgaben gemacht wer-
den, kann das geschützte Verfahren auch nicht zu besonderen Sacheigen-
schaften führen. Auch die Beklagte hat nicht dargetan, welche konkreten, über
das Merkmal 1’ hinausgehenden Sacheigenschaften den beanspruchten
Pellets durch das Verfahren nach Patentanspruch 1 aufgeprägt werden sollen.
2. Hinsichtlich der unmittelbar oder mittelbar auf Patentanspruch 11
rückbezogenen Unteransprüche, Verwendungsansprüche und Mittelansprüche
12 bis 36 sind Gesichtspunkte, die dazu führen könnten, dass diese anders als
Patentanspruch 11 allein oder in Verbindung mit Patentanspruch 11 einen er-
finderischen Gehalt aufweisen könnten, nicht ersichtlich geworden; die Beklag-
te hat diesbezüglich auch nichts geltend gemacht. Damit ist der Senat davon
überzeugt, dass sie das Schicksal des verteidigten Patentanspruchs 11 zu tei-
len haben.
V. Die Kostenentscheidung beruht auf § 121 Abs. 2 Satz 2 PatG i.V.m.
- VI ZR 35/79, MDR 1981, 928). Der Senat hat dabei zugrunde gelegt, dass der
Anteil, zu dem das Streitpatent im Nichtigkeitsverfahren Bestand hat, mit etwa
einem Viertel angenommen werden kann.
Scharen
Keukenschrijver
Mühlens
Meier-Beck
Asendorf
Vorinstanz:
Bundespatentgericht, Entscheidung vom 14.10.2003 - 3 Ni 11/02 (EU) -