BGH Urteil vom 22.07.2008 – X ZR 9/04

BUNDESGERICHTSHOF

IM NAMEN DES VOLKES

X ZR 9/04

in der Patentnichtigkeitssache

Verkündet am: 22. Juli 2008 Potsch Justizangestellte als Urkundsbeamtin der Geschäftsstelle

Der X. Zivilsenat des Bundesgerichtshofs hat auf die mündliche Verhand-

lung vom 6. Mai 2008 durch den Vorsitzenden Richter Dr. Melullis und die Rich-

ter Scharen, Keukenschrijver, Asendorf und Gröning

für Recht erkannt:

Auf die Berufung der Klägerin und unter Zurückweisung der Beru-

fung der Beklagten wird das Urteil des 3. Senats (Nichtigkeitsse-

nats) des Bundespatentgerichts vom 15. Oktober 2003 teilweise

abgeändert.

Das europäische Patent 0 615 445 wird mit Wirkung für das Ho-

heitsgebiet der Bundesrepublik Deutschland in vollem Umfang für

nichtig erklärt.

Die Kosten des Rechtsstreits hat die Beklagte zu tragen.

Von Rechts wegen

Die Beklagte ist eingetragene Inhaberin des am 4. Dezember 1992 unter

Inanspruchnahme der Priorität der deutschen Patentanmeldungen 41 40 195,

41 40 177 und 41 40 178 jeweils vom 5. Dezember 1991 als internationale Pa-

tentanmeldung angemeldeten und mit Wirkung für das Hoheitsgebiet der Bun-

desrepublik Deutschland erteilten europäischen Patentes 0 615 445 B1 (Streit-

patent), das ein pharmazeutisch applizierbares Nanosol sowie Verfahren zu

seiner Herstellung betrifft und 52 Patentansprüche umfasst, von denen der Ver-

fahrensanspruch 1, der Erzeugnisanspruch 25 sowie die Arzneimittelansprü-

che 40 und 41 in der erteilten Fassung wie folgt lauten:

"1. Verfahren zur Herstellung eines kolloid-dispersen Systems

von in Wasser schwerlöslichen anorganischen und/oder orga-

nischen Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man

a) eine Gelatine, ein Kollagenhydrolysat oder ein Gelatinede-

rivat nach ihrem (seinem) isoelektrischen Punkt (IEP) so

auswählt, dass ihr (sein) IEP mit dem Ladungszustand der

Partikel der anorganischen und/oder organischen Verbin-

dung so abgestimmt ist, dass die Gelatine, das Kollagen-

hydrolysat oder das Gelatinederivat bei einem bestimmten

pH-Wert mit der ungelösten anorganischen und/oder or-

ganischen Verbindung(en) zu Ladungsneutralität führt,

b) die Gelatine, das Kollagenhydrolysat oder das Gelatinede-

rivat in die wässrige Solform überführt,

c) den pH-Wert in Abhängigkeit von dem IEP der Gelatine

Kollagenhydrolysat oder Gelatinederivat auf einen solchen

Wert einstellt, dass die sich bildenden Nanopartikel der

anorganischen und/oder organischen Verbindung nahezu

oder vollständig ladungsneutral stabilisiert werden, und

d) vor oder nach Stufe c) die anorganische und/oder organi-

sche Verbindung in dem wässrigen Sol von Gelatine, Kol-

lagenhydrolysat oder Gelatinederivat löst oder eine Lö-

sung der anorganischen und/oder organischen Verbindung

mit dem wässrigen Gelatinesol vereinigt.

25. Nanosol von in Wasser schwer löslichen anorganischen und/

oder organischen Verbindungen oder Gemischen von anorga-

nischen und/oder organischen Verbindungen mit Gelatine, ge-

kennzeichnet durch

a) eine innere Phase aus der oder den anorganischen und/

oder organischen Verbindung(en), die eine Teilchengröße

von 10 - 800 nm aufweist (aufweisen) und eine negative

oder positive Oberflächenladung besitzt (besitzen),

b) eine äußere Phase aus Gelatine, einem Kollagenhydroly-

sat oder einem Gelatinederivat, welche(s) positiv oder ne-

gativ geladen ist,

c) einen annähernd oder vollständig isoionischen Ladungs-

zustand der inneren und äußeren Phase.

40. Akut-Arzneimittel zur Behandlung von Diabetes, enthaltend

Glibenclamid neben üblichen pharmazeutischen Trägern und

Hilfsstoffen, dadurch gekennzeichnet, dass das Glibenclamid

in Form eines pharmazeutisch applizierbaren Nanosols nach

einem der Ansprüche 29 - 39 vorliegt.

41. Akut-Arzneimittel zur Behandlung von rheumatischen und/

oder entzündlichen Erkrankungen, enthaltend ein 3-Indolyles-

sigsäurederivat neben üblichen pharmazeutischen Trägern

und Hilfsstoffen, dadurch gekennzeichnet, dass das 3-Indolyl-

essigsäurederivat in Form eines pharmazeutisch applizierba-

ren Nanosols nach einem der Ansprüche 29 - 39 vorliegt."

Wegen der weiteren Schutzansprüche wird auf die Patentschrift verwiesen.

Die Klägerin hat geltend gemacht, das Streitpatent sei nicht patentfähig,

weil die Gegenstände der Patentansprüche 1 bis 39 nicht neu seien, die Ge-

genstände der Patentansprüche 1 bis 52 nicht auf erfinderischer Tätigkeit be-

ruhten und der Gegenstand des Patentanspruchs 25 nicht ausführbar sei. Fer-

ner hat sie geltend gemacht, die Gegenstände der Patentansprüche 25, 26, 30,

31, 33 und 39 seien aufgrund offenkundiger Vorbenutzung nicht mehr neu.

Die Klägerin hat beantragt,

das europäische Patent 0 615 445 in vollem Umfang mit Wirkung

für das Hoheitsgebiet der Bundesrepublik Deutschland für nichtig

zu erklären.

Die Beklagte hat beantragt,

die Klage abzuweisen.

Hilfsweise hat sie das Streitpatent gemäß den in der mündlichen Ver-

handlung vor dem Bundespatentgericht überreichten Hilfsanträgen 1 und 2 ver-

teidigt.

Das Bundespatentgericht hat das Streitpatent im Umfang der Patentan-

sprüche 25 bis 52 mit Wirkung für das Hoheitsgebiet der Bundesrepublik

Deutschland für nichtig erklärt und die Klage im Übrigen abgewiesen.

Gegen dieses Urteil haben beide Parteien Berufung eingelegt.

Die Klägerin beantragt,

das Urteil des Bundespatentgerichts teilweise abzuändern, das

Streitpatent auch bezüglich der Patentansprüche 1 bis 24 mit Wir-

kung für das Hoheitsgebiet der Bundesrepublik Deutschland für

nichtig zu erklären

und die Berufung der Beklagten zurückzuweisen.

Die Beklagte verteidigt mit ihrer Berufung das Streitpatent in den Patent-

ansprüchen 25 bis 52 in folgender Fassung (Hinzufügungen sind durch Un-

terstreichung, Streichungen sind als "(gestrichen:...)" kenntlich gemacht):

"25. Nanosol von in Wasser schwer löslichen anorganischen und/

oder organischen Verbindungen oder Gemischen von anorga-

nischen und/oder organischen Verbindungen mit Gelatine, ge-

kennzeichnet durch

a) eine innere Phase aus der oder den anorganischen und/

oder organischen Verbindung(en), die eine Teilchengröße

von 10 - 800 nm aufweist (aufweisen) und eine negative

oder positive Oberflächenladung besitzt (besitzen),

b) eine äußere Phase aus Gelatine, (gestrichen: einem Kol-

lagenhydrolysat oder einem Gelatinederivat,) welche (ge-

strichen: s) positiv oder negativ geladen ist,

c) einen annähernd oder vollständig isoionischen Ladungs-

zustand der inneren und äußeren Phase.

26. Nanosol nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, daß die

anorganische(n) und/oder organische(n) Verbindung(en) eine

Partikelgrößenverteilung unterhalb 400 nm,

insbesondere

1 - 100 nm aufweist (aufweisen).

27. Nanosol nach Anspruch 25 und/oder 26, dadurch gekenn-

zeichnet, daß bei positiv geladenen Teilchen die Gelatine eine

negative Ladung oberhalb einem pH-Wert von 3,5 in wäßriger

Lösung aufweist.

28. Nanosol nach einem der Ansprüche 25 bis 27, dadurch ge-

kennzeichnet, daß bei negativ geladenen Teilchen die Gelati-

ne eine positive Ladung unterhalb von einem pH-Wert von 9,5

in wäßriger Lösung aufweist.

29. Nanosol nach einem der Ansprüche 25 bis 27, dadurch ge-

kennzeichnet, daß die anorganische und/oder organische Ver-

bindung ein in Wasser schwer löslicher Arzneistoff und das

Nanosol pharmazeutisch applizierbar ist.

30. Nanosol nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, daß es

als flüssige, wäßrige Nanodispersion vorliegt.

31. Nanosol nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, daß es

als feste, resuspendierbare Nanodispersion vorliegt.

32. Nanosol nach einem der Ansprüche 25 bis 31, gekennzeichnet

durch eine äußere Phase, die zusätzlich Polyvinylpyrrolidon in

einem Gewichtsverhältnis von Gelatine zu Polyvinylpyrrolidon

wie 5:1 bis 500:1 insbesondere 5:1 bis 30:1 enthält.

33. Nanosol nach einem der Ansprüche 29 bis 32 dadurch ge-

kennzeichnet, daß der Arzneistoff eine Löslichkeit in Wasser

bei Raumtemperatur von kleiner als 5 g/I, insbesondere kleiner

als 1 g/l aufweist.

34. Nanosol nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, daß die

pharmazeutisch applizierbare Form eine Tablette ist, die den

Arzneistoff schnell freisetzt.

35. Nanosol nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, daß die

pharmazeutisch applizierbare Form eine Tablette ist, die den

Arzneistoff langsam freisetzt.

36. Nanosol nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, daß die

pharmazeutisch applizierbare Form eine feste, pulverförmige,

in Hartgelatinekapseln abgefüllte Nanodispersion darstellt.

37. Nanosol nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, daß

die pharmazeutisch applizierbare Form eine halbfeste Arznei-

form darstellt.

38. Nanosol nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, daß

die pharmazeutisch applizierbare Form eine parenterale Arz-

neiform darstellt.

39. Nanosol nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, daß

die pharmazeutisch applizierbare Form eine bioadhäsive

Arzneiform darstellt.

40. Akut-Arzneimittel zur Behandlung von Diabetes, enthaltend

Glibenclamid neben üblichen pharmazeutischen Trägern und

Hilfsstoffen, dadurch gekennzeichnet, daß das Glibenclamid

in Form eines pharmazeutisch applizierbaren Nanosols nach

einem der Ansprüche 29 - 39 vorliegt.

41. Akut-Arzneimittel zur Behandlung von rheumatischen und/

oder entzündlichen Erkrankungen, enthaltend ein 3-Indolyles-

sigsäurederivat neben üblichen pharmazeutischen Trägern

und Hilfsstoffen, dadurch gekennzeichnet, daß das 3-Indolyl-

essigsäurederivat in Form eines pharmazeutisch applizierba-

ren Nanosols nach einem der Ansprüche 29 - 39 vorliegt.

42. Arzneimittel nach Anspruch 40 und/oder 41, dadurch gekenn-

zeichnet, daß die Gelatine ein Maximum der Molekularge- wichtsverteilung unterhalb von 105 D und Bloomwerte von

größer 0 - 240 aufweist.

43. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 40 bis 42, dadurch

gekennzeichnet, daß die Gelatine einen Bloomwert von grö-

ßer 0 - 170 aufweist.

44. Arzneimittel nach Anspruch 43, dadurch gekennzeichnet, daß

die Gelatine einen Peptidanteil von 50 - 90% aufweist.

45. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 40 bis 44, dadurch

gekennzeichnet, daß die Gelatine ein Maximum der Moleku- largewichtsverteilung im Bereich von 104 - 9,5 x 104 D auf-

weist.

46. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 40 bis 45, dadurch

gekennzeichnet, daß das Gewichtsverhältnis Gelatine zu Wirk-

stoff 1:1 bis 200:1 ist.

47. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 40 bis 46, dadurch

gekennzeichnet, daß die Arzneiform ein schnell auflösendes

Pulver oder Granulat ist.

48. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 40 bis 47, dadurch

gekennzeichnet, daß es teilweise als Akutform, teilweise als

Retardform vorliegt.

49. Arzneimittel nach Anspruch 41 und/oder 48, dadurch gekenn-

zeichnet, daß das 3-Indolylessigsäurederivat Indometacin ist.

50. Arzneimittel nach Anspruch 41 und/oder 48, dadurch gekenn-

zeichnet, daß das 3-Indolylessigsäurederivat Acemetacin ist.

51. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 40 bis 50, dadurch

gekennzeichnet, daß die Gelatine einen Anteil an rechtsdre-

henden Aminosäuren unterhalb von 20% aufweist.

52. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 40 bis 51, dadurch

gekennzeichnet, daß die Arzneiform eine Hartgelatinekapsel

mit schnell auflösendem Pulver und langsam auflösender Tab-

lette ist."

Hilfsweise verteidigt sie Patentanspruch 25 in folgender Fassung:

"25. Nanosol von in Wasser schwer löslichen anorganischen und/

oder organischen Verbindungen oder Gemischen von anorga-

nischen und/oder organischen Verbindungen mit Gelatine, ge-

kennzeichnet durch

a) eine innere Phase aus der oder den anorganischen und/

oder organischen Verbindung(en), die eine Teilchengröße

von 10 - 800 nm aufweist (aufweisen) und eine negative

oder positive Oberflächenladung besitzt (besitzen),

b) eine äußere Phase aus Gelatine, welche positiv oder ne-

gativ geladen ist,

c) einen annähernd oder vollständig isoionischen Ladungs-

zustand der inneren und äußeren Phase,

d) wobei der Ladungszustand der Gelatine in Abhängigkeit

vom Ladungszustand der inneren Phase ausgewählt ist."

Die Beklagte beantragt,

das Urteil des Bundespatentgerichts abzuändern und die Nichtig-

keitsklage abzuweisen, soweit mit ihr die Nichtigerklärung des

Streitpatents bezüglich der Patentansprüche 25 bis 52 in der nun-

mehr verteidigten sowie in der hilfsweise verteidigten Fassung er-

strebt wird,

ferner

die Berufung der Klägerin zurückzuweisen.

Der Senat hat ein schriftliches Gutachten des Professor Dr. R.

S.

eingeholt, das der gerichtliche Sachverständige

in der

mündlichen Verhandlung erläutert und ergänzt hat. Die Beklagte hat einen nicht

nachgelassenen Schriftsatz zu den Akten gereicht.

A) Zur Berufung der Klägerin:

I. Die zulässige Berufung der Klägerin hat Erfolg. Das Streitpatent ist in

den Patentansprüchen 1 bis 24 mit Wirkung für das Hoheitsgebiet der Bundes-

republik Deutschland für nichtig zu erklären, da deren Gegenstände nicht pa-

tentfähig sind (Art. II § 6 Abs. 1 Nr. 1, 2 IntPatÜG, Art. 138 Abs. 1 Buchst. a

EPÜ, Art. 52, 56 EPÜ).

II. 1. Patentanspruch 1 des Streitpatents betrifft ein Verfahren zur Her-

stellung eines kolloid-dispersen Systems von in Wasser schwer löslichen Ver-

bindungen. Hierzu gibt die Beschreibung des Streitpatents an, dass die Schwie-

rigkeit, Arzneistoffe mit problematischer Bioverfügbarkeit in eine befriedigende

pharmazeutisch applizierbare Form zu bringen, allgemein bekannt sei. Das

Problem, eine schnelle Freigabe des Wirkstoffs aus einer Zubereitung nach der

Applikation zu erreichen, besteht diesen Angaben zufolge bei etwa 30% aller

Wirkstoffe in Arzneimitteln. Für sie muss im Allgemeinen eine schnelle Freigabe

des Wirkstoffs aus seiner Zubereitung nach der Applikation gefordert werden,

um einen akzeptablen Therapieerfolg zu erzielen

(Beschreibung S. 2,

Z. 12 - 15).

Den weiteren Angaben der Beschreibung zufolge lassen sich alle Verfah-

ren zur Verbesserung der Freigabe von Arzneistoffen auf die Beeinflussung

zweier Parameter in der sogenannten Noyes-Whitney-Gleichung zurückführen:

Auf die Zugabe von mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmitteln oder

auf den Einsatz von hydrotropen (in Wasser schwer löslichen) Stoffen (Be-

schreibung S. 2, Z. 14 - 39). Als nachteilig hieran kritisiert das Streitpatent, dass

hierdurch zum einen der Organismus mit toxikologisch bedenklichen Stoffen

belastet und zum anderen eine erhöhte Löslichkeit in vivo durch Rekristallisie-

rungsvorgänge zunichte gemacht werde. Weiter kritisiert das Streitpatent, die

anzuwendende Menge reiche nicht aus, um eine erforderliche Arzneistoffdosis

in Lösung zu bringen (S. 2, Z. 41 - 44). In neuerer Zeit sei zwar die Solublisie-

rung von Arzneistoffen durch grenzflächenaktive, mizellbildende Substanzen

bzw. die Bildung von Cyclodextrin-Einschlussverbindungen vorgeschlagen wor-

den. Hieran beanstandet das Streitpatent, dass primär gelöster Arzneistoff im

Organismus nicht frei vorliege, sondern aus seinem Komplex mit dem Hilfsstoff

freigesetzt werden müsse. Dadurch werde die Stofffreisetzung eher verschlech-

tert als verbessert, ferner seien Nebenwirkungen durch grenzflächenaktive

Substanzen nicht auszuschließen (S. 2, Z. 45 - 50). Eine Oberflächenvergröße-

rung von Arzneistoffen sei durch Mikronisation möglich. Diese Verarbeitung sei

aber schwierig und aufwendig und finde eine Grenze an der Partikelgröße von

≥ 1 μm, was zu einer Neigung der Pulverpartikel zur Aerophilie führe; der Be-

netzungsgrad bei Kontakt mit Lösungsmitteln werde gering, fast immer werde

der Zusatz von hydrophilen Trägerstoffen notwendig (S. 2, Z. 51 - 55).

Im Übrigen erörtert das Streitpatent die Methode zur Herstellung von kol-

loid verteilten Partikeln wasserunlöslicher organischer Verbindungen nach der

US-Patentschrift 4 826 689, bei der aufwendige Testversuche zur Ermittlung

einer Reihe von Parametern, eine nachfolgende Trennoperation sowie Stabili-

sierungsmaßnahmen erforderlich seien (S. 2, 3 übergreifender Absatz), sowie

die veröffentlichte europäische Patentanmeldung 0 275 796, welche die Her-

stellung eines fein verteilten Systems mit Arzneistoffen beschreibe, das ein de-

finiertes Polymer als Trägersubstanz benötige. An diesem System wird kritisiert,

dass nachträglich Schritte zur Abtrennung der Nanopartikel etwa durch Filtrati-

on oder Zentrifugation durchgeführt werden müssten und bei der Herstellung

ein Stabilisatorzusatz notwendig sei (S. 3, Z. 6 - 10). Aus der veröffentlichen

europäischen Patentanmeldung 0 349 428 sei die Herstellung von kolloiden

Systemen bekannt, bei denen eine wässrige Lösung, die eventuell eine biolo-

gisch aktive Substanz enthalte, unterhalb oder oberhalb der Koagulationstem-

peratur des Proteins unter Rühren gemischt werde. Entferne man das Wasser,

erhalte man ein trockenes Pulver aus Nanopartikeln. Schließlich wird der Auf-

satz von J.J. Marly u.a. (Pharm. Acta Helv. 53, 1, 1978, S. 17 - 23) angespro-

chen, der die Herstellung von Gelatine-Nanopartikeln beschreibe, in die auch

Wirkstoffe eingeschlossen werden könnten. Bei der Herstellung dieser Gelatine-

Nanopartikel werde zur Desolvatation und Resolvatation eine pH-Justierung

vorgesehen (S. 3, Z. 21 - 24).

2. Demgegenüber soll durch die Lehre des Streitpatents die Bioverfüg-

barkeit von in Wasser schwer löslichen anorganischen und/oder organischen

Verbindungen durch Erhöhung ihrer Lösegeschwindigkeit ohne Zusatz von

schädlichen Hilfsstoffen verbessert werden (S. 3, Z. 25 - 31). Zur Erreichung

dieses Ziels ist nach Patentanspruch 1 des Streitpatents wie folgt zu verfahren:

1. Ein kolloid-disperses System von in Wasser schwerlöslichen

anorganischen und/oder organischen Verbindungen wird her-

gestellt, indem

a) zunächst eine Gelatine, ein Kollagenhydrolysat oder ein

Gelatinederivat nach ihrem (seinem) isoelektrischen Punkt

(IEP) ausgewählt wird;

b) die Auswahl erfolgt so, dass der IEP der Gelatine, des Kol-

lagenhydrolysats oder des Gelatinederivats mit dem La-

dungszustand der Partikel der anorganischen oder organi-

schen Substanz abgestimmt ist;

c) die Abstimmung erfolgt in der Weise, dass die Gelatine,

das Kollagenhydrolysat oder das Gelatinederivat bei einem

bestimmten pH-Wert mit der ungelösten anorganischen

und/oder organischen Verbindung(en) zu Ladungsneutrali-

tät führt.

2. Die Gelatine, das Kollagenhydrolysat oder das Gelatinederivat

wird in wässrige Solform überführt.

3. Der pH-Wert (der wässrigen Solform) wird in Abhängigkeit von

dem IEP der Gelatine, des Kollagenhydrolysats oder des Gela-

tinederivats auf einen solchen Wert eingestellt, dass die sich

bildenden Naopartikel der anorganischen oder organischen

Verbindung nahezu oder vollständig ladungsneutral stabilisiert

werden.

4a) Vor oder nach der Einstellung der wässrigen Lösung wird die

anorganische oder organische Verbindung in dem wässrigen

Sol von Gelatine, Kollagenhydrolysat oder Gelatinederivat ge-

löst

oder

4b) eine Lösung der anorganischen oder organischen Verbindung

mit der wässrigen Lösung vereinigt.

Zur Erläuterung dieses Verfahrens weist die Beschreibung des Streitpa-

tents darauf hin, dass man je nach saurem oder basischem Aufschluss des

Rohmaterials Gelatinen mit unterschiedlichen isoelektrischen Punkten (IEP)

erhalte. Für sauer aufgeschlossene Gelatinen (Gelatinen Typ A) liege der IEP

zwischen einem pH-Wert von 6,3 und 9,5, für basisch aufgeschlossene Gelati-

nen (Gelatinen Typ B) liege der IEP zwischen einem pH-Wert von 3,5 und 6,5.

Durch spezielle Herstellungsverfahren könnten auch andere IEPs erzielt wer-

den. Allen Gelatinearten sei ihr amphoteres Verhalten in wässrigem Milieu ge-

meinsam. Bei pH-Werten, die nicht mit dem IEP identisch seien, liege das

Makromolekül immer geladen vor (Beschreibung S. 5, Z. 33 - 38). Durch das

Überwiegen der destabilisierenden Kräfte, verursacht durch van-der-Waals-

Anziehung, sei die elektrostatische Abstoßung der an der Oberfläche einheitlich

geladenen Partikel zu gering, so dass größere Partikel auf Kosten kleinerer

wüchsen (Ostwald-Reifung; Beschreibung S. 6, Z. 46 - 47; Gutachten S. 5). Es

habe sich gezeigt, dass bei Gelatine die Einstellung ihres Ladungszustands

durch die Protonierung beziehungsweise Deprotonierung relativ zum isoelektri-

schen Punkt völlig ausreichend sei, um eine in Wasser schwer lösliche organi-

sche Verbindung in Form eines Nanosols zu stabilisieren. Die geladenen kolloi-

dalen Partikel würden dann stabilisiert, wenn ein Ladungsausgleich zwischen

diesen Partikeln und einer gegensinnig geladenen Gelatine, einem Kollagen-

hydrolysat oder einem Gelatinederivat erreicht sei. Dieser Zustand sei der iso-

ionische Punkt (IIP). Dabei zeige sich, dass die Ostwald-Reifung der kolloidalen

Partikel unterbunden werde; die Partikel lägen nahezu monodispers vor und

seien am Wachstum gehindert. Das Gesamtsystem werde dann als erfindungs-

gemäßes Nanosol bezeichnet (Beschreibung S. 6, Z. 36 - 49). Erfindungsge-

mäß werde die Tatsache ausgenutzt, dass Gelatine, Kollagenhydrolysate und

Gelatinederivate dann zu einem stabilen kolloid-dispersen System in Nanosol-

form führten, wenn der isoionische Ladungszustand zwischen Arzneistoffparti-

kel und Gelatine, Kollagenhydrolysat oder Gelatinederivat vorliege (Beschrei-

bung S. 6, Z. 54 - 57).

Fachleute auf dem hier maßgeblichen Gebiet, die nach den Darlegungen

des gerichtlichen Sachverständigen am Prioritätstag des Streitpatents typi-

scherweise eine akademische Ausbildung auf den Gebieten der Pharmazie,

Pharmatechnik, Verfahrenstechnik oder Chemie durchlaufen haben und über

ausreichende Berufserfahrung verfügten, ersehen aus diesen Angaben, dass

mit den Maßnahmen nach Patentanspruch 1 in Wasser schwer lösliche Wirk-

stoffe nach deren Lösung und damit nach der Überführung in Teilchengrößen

im Nanometerbereich (Partikelgröße zwischen 1 μm und 0,001 μm) mittels des

amphoteren Verhaltens von Gelatine stabilisiert werden sollen. Nach dem Er-

gebnis der mündlichen Verhandlung ist der dabei zu beobachtende Wirkme-

chanismus im Wesentlichen dadurch gekennzeichnet, dass Gelatinen in der

Lage sind, Wasserstoffionen (Protonen) sowohl aufzunehmen als auch ab-

zugeben, wobei es in wässrigem Milieu vom pH-Wert abhängt, ob Gelatinen

geladen oder ungeladen vorliegen. Bei pH-Werten, die vom isoelektrischen

Punkt der Gelatine abweichen, liegen die Gelatine-Moleküle immer geladen vor,

wodurch es möglich ist, die Ladung der Gelatine in der wässrigen Lösung durch

Einstellung des pH-Wertes auf positiv oder negativ geladene Wirkstoffteilchen

einzustellen. Sind in der wässrigen Lösung positiv geladene Wirkstoffteilchen

enthalten, kann durch Veränderung des pH-Wertes die Gelatine negativ gela-

den werden und umgekehrt, wodurch sich zwischen Wirkstoffpartikeln und Ge-

latine ein Ladungsausgleich einstellt, kraft dessen die Wirkstoffpartikel und die

Gelatinepartikel - neben insbesondere einer sterischen Bindung - eine elektro-

statische Bindung eingehen. Hierdurch wird einerseits das Größenwachstum

der gelösten Wirkstoffpartikel (Ostwald-Reifung) verhindert und andererseits

erreicht, dass sich die mit dem Schutzkolloid umhüllten Wirkstoffpartikel infolge

der gleichsinnig geladenen Gelatine abstoßen und dadurch Partikelaggregation

in dem kolloid-dispersen System verhindert wird.

Wie der gerichtliche Sachverständige dargelegt und die Parteien nicht in

Zweifel gezogen haben, lagen am Prioritätstag Tabellen zur Auswahl von in

bestimmter Weise geladenen Wirkstoffen vor. Für die Auswahl amphoterer Ge-

latinen, die mittels des pH-Wertes einer wässrigen Lösung in bestimmter Weise

geladen werden, lagen Erfahrungswerte vor, auf die Fachleute zurückgreifen

konnten, um für Wirkstoffe mit bestimmter Ladung geeignete Gelatinen mit ent-

sprechendem isoelektrischem Punkt auszuwählen. Der gerichtliche Sachver-

ständige hat in der mündlichen Verhandlung in Übereinstimmung mit den Aus-

führungen der Beklagten weiter dargelegt, dass der pH-Wert der Lösung nicht

nur von Einfluss auf die Ladung der Gelatine, sondern auch von Einfluss auf die

Ladung der Wirkstoffpartikel ist, indem durch eine Veränderung des pH-Wertes

der wässrigen Lösung auch eine Ladung der Wirkstoffpartikel induziert wird mit

der Folge, dass Wirkstoffpartikel, die an sich (von Hause aus) elektrisch neutral

sind, durch Einstellung eines entsprechenden pH-Wertes geladen werden. Ent-

gegen der in dem schriftlichen Gutachten (S. 9 f.) zunächst geäußerten Auffas-

sung des gerichtlichen Sachverständigen, wonach bei ladungsneutralen Wirk-

stoffmolekülen andere Sorptionskräfte zwischen den Wirkstoffpartikeln und der

Gelatine (z.B. Wasserstoffbrücken, hydrophobe Effekte oder van-der-Waals-

Kräfte) eine Rolle spielen müssten, sind daher auch bei diesen Wirkstoffmole-

külen Wechselwirkungen zwischen den entgegengesetzten Ladungen der Wirk-

stoffpartikel und der gelösten Gelatine zu beobachten, bei der sich die Gelatine

infolge des Ladungsausgleichs mit den Oberflächen der Wirkstoffpartikel als

Schutzkolloid um die Partikel lagert, so dass hierdurch das Teilchengrößen-

wachstum gestoppt und die Wirkstoffpartikel im Nanometerbereich stabilisiert

werden und wobei die mit dem Schutzkolloid umhüllten Wirkstoffpartikel auf

ihrer Außenseite gleichsinnig geladene Gelatine aufweisen, so dass sich die

umhüllten Partikel gegenseitig abstoßen, wodurch eine Partikelagglomeration

vermieden wird.

III. 1. Das Verfahren nach Patentanspruch 1 ist zwar neu (Art. 54 EPÜ),

da keine Entgegenhaltung ein Verfahren offenbart, bei dem die (amphotere)

Gelatine gezielt in Abhängigkeit von der Ladung der zu umhüllenden Wirkstoff-

partikel ausgewählt, in Wasser gelöst und die Lösung mittels Einstellung ihres

pH-Wertes so ausgebildet wird, dass sich an den Grenzflächen zwischen Wirk-

stoffpartikeln und Polymeren im Wesentlichen Ladungsneutralität einstellt. Das

Verfahren nach Patentanspruch 1 kann jedoch nicht als auf einem erfinderi-

schen Schritt beruhend gewertet werden (Art. 56 EPÜ).

Die veröffentlichte europäische Patentanmeldung 0 065 193 (K 1) und

der Aufsatz von Horn zur Herstellung und Charakterisierung von mikrodisper-

sen bioverfügbaren Carotinoidhydrosolen (K 2 mit deutscher Übersetzung) be-

fassen sich mit einem Verfahren, durch das Carotinoide in ein kolloidales

Hydrosol überführt werden, das durch eine durchschnittliche Teilchengröße von

etwa 0,1 μm gekennzeichnet ist (K 2 S. 139 Abs. 3, deutsche Übersetzung

S. 1). Daraus ist zu ersehen, dass das Hydrosol Carotinoid-Partikel im Nanome-

terbereich enthält.

Diese Partikel werden in einem nicht-mechanischen, kontinuierlichen

Mikronisierungsverfahren gewonnen, das mit in Wasser löslichen Lösungsmit-

teln arbeitet, wobei die Partikel bei ihrer anschließenden Fällung in Anwesen-

heit eines stabilisierenden Polymerkolloids, bei dem es sich um Gelatine des

Typs A oder B handeln kann (K 2 S. 148, deutsche Übersetzung S. 10), stabili-

siert werden (K 2 S. 140 letzter Abs., deutsche Übersetzung S. 2). Nachdem

der Wirkstoff unter Mischung mit einem Lösungsmittel kurzzeitig erhitzt wird und

dadurch dessen Nanopartikel gewonnen werden (K 2 S. 143, deutsche Über-

setzung S. 5), wird die die Nanopartikel enthaltende Lösung mit einer wässrigen

Lösung des Schutzpolymers gemischt (Streitpatent Patentanspruch 1 Merk-

mal 4 b), wobei durch die richtige Auswahl des Polymers (Streitpatent Patent-

anspruch 1 Merkmal 1 a) das Partikelwachstum (Ostwald-Reifung) nach der

Keimbildung auf einen Größenbereich von 0,1 μm beschränkt und dadurch ein

kolloidal stabiles Wirkstoffhydrosol erhalten wird (K 2 S. 144, deutsche Überset-

zung S. 6). Dem Verfahren nach dem Streitpatent und dem Verfahren nach den

genannten Schriften liegen daher dieselben Wirkmechanismen zur Stabilisie-

rung kolloid-disperser Systeme zugrunde.

Allerdings hat der gerichtliche Sachverständige in seinem schriftlichen

Gutachten zunächst darauf hingewiesen, dass Carotinoide grundsätzlich la-

dungsneutral sind, und hierin einen erheblichen Unterschied zwischen dem in

den genannten Schriften beschriebenen und dem Verfahren nach Patentan-

spruch 1 des Streitpatents gesehen. In der mündlichen Verhandlung hat er je-

doch in Übereinstimmung mit dem Vortrag der Beklagten überzeugend klarge-

stellt, dass auch an sich neutrale Wirkstoffe wie Carotinoid bei entsprechender

Einstellung des pH-Wertes des Hydrosols eine Ladung aufweisen können, so

dass auch bei ihnen und damit an sich neutralen Wirkstoffen die genannten

Wirkungsmechanismen in wässrigen Lösungen ebenfalls zu beobachten sind.

Im Unterschied zur Lehre nach dem Streitpatent lässt sich zwar weder

dem Aufsatz von Horn noch der dieser Schrift entsprechenden veröffentlichten

europäischen Patentanmeldung 0 065 193 ein ausdrücklicher Hinweis darauf

entnehmen, dass das Schutzpolymer nach seinem isoelektrischen Punkt so

auszuwählen ist, dass es auf den Ladungszustand der Wirkstoffpartikel in einer

Weise abgestimmt ist, bei der sich nach der Mischung des gelösten Wirkstoffs

mit dem in Wasser gelösten Polymer im Wesentlichen Ladungsneutralität auf

den Grenzflächen zwischen den Wirkstoffpartikeln und den sich um sie lagern-

den Partikeln des Schutzkolloids einstellt (Merkmalsgruppe 1 nach Patentan-

spruch 1 des Streitpatents). In dem Aufsatz von Horn ist jedoch bereits ausge-

führt, dass die Anwesenheit eines richtig ausgewählten Schutzkolloids für die

Erlangung kolloidaler Stabilität gegenüber einer Agglomeration verantwortlich

ist, dass sowohl das Adsorptionsverhalten als auch die Leistung als kolloidaler

Stabilisator weitgehend von der Ladungsdichte der Polyelektrolyte bestimmt

wird und damit vom ph-Wert der wässrigen Phase abhängt (K 2 S. 147, deut-

sche Übersetzung S. 9).

Aus dem Hinweis auf die Erlangung kolloidaler Stabilität des Hydrosols

gegenüber einer Partikelagglomeration ersehen Fachleute mit der auf dem Ge-

biet des Streitpatents vorauszusetzenden Qualifikation, dass die mit dem

Schutzkolloid umhüllten Wirkstoffpartikel sich infolge ihrer gleichsinnigen La-

dung gegenseitig abstoßen, so dass eine Partikelagglomeration verhindert wird.

Wie der gerichtliche Sachverständige in seinem Gutachten dargelegt und in der

mündlichen Verhandlung bestätigt hat, wird auf Seite 147 der Publikation (deut-

sche Übersetzung S. 9) die Kolloidstabilität im Zusammenhang mit abstoßen-

den Ladungskräften zwischen den Partikeln in richtiger Weise diskutiert, wenn

der pH-Wert bei Überzugsmaterialien wie schwach sauren Polysacchariden

oder amphoteren Gelatinesorten mit unterschiedlichem IEP variiert wird (Gut-

achten S. 12). Die Schrift gibt dem Fachmann demzufolge den Hinweis, die

Partikel und das Polymer, beispielsweise Gelatine, mittels des pH-Wertes des

Hydrosols so einzustellen, dass zwischen den mit dem Schutzkolloid überzoge-

nen Wirkstoffpartikeln hinreichende abstoßende Ladungskräfte vorhanden sind.

Soweit der gerichtliche Sachverständige in seinem schriftlichen Gutach-

ten ausgeführt hat, in den genannten Schriften werde die Stabilität der Nanoso-

le im Inneren und damit die Ladungswechselwirkung zwischen dem Hüllmaterial

und dem Wirkstoffmaterial nicht berücksichtigt, hat die mündliche Verhandlung

ergeben, dass mit einer Variation des pH-Wertes nicht nur eine bestimmte La-

dung der ausgewählten Gelatine einhergeht, sondern auch eine Ladung der

Wirkstoffpartikel induziert wird, so dass sich der dargestellte Wirkungszusam-

menhang nicht nur bezüglich der abstoßenden Kräfte zwischen den mit dem

Schutzkolloid umhüllten Nanopartikeln ergibt, sondern bei richtiger Auswahl des

Polymers auch an den Grenzflächen zwischen den Nanopartikeln und der in

dem Hydrosol gelösten amphoteren Gelatine. Zwar wird in der Schrift von Horn

dargelegt, dass die Art der kolloidalen Stabilisierung nach dem dort beschriebe-

nen Verfahren von sterischen Wirkungen dominiert werde (K 2 S. 149, mittlerer

Absatz, deutsche Übersetzung S. 11). Daraus lässt sich jedoch nicht herleiten,

die Schrift veranlasse die Annahme, dass neben den sterischen Bindungen e-

lektrostatische Wirkungen außer Acht gelassen werden könnten. Da der Wir-

kungsmechanismus der Stabilisierung des kolloid-dispersen Systems, das in

der Schrift von Horn als Hydrosol und im Streitpatent als Nanosol bezeichnet

wird, derselbe ist, geben die genannten Hinweise auf die Bedeutung der La-

dungsdichte für die Kolloidstabilität vielmehr Veranlassung, nicht nur auf die

genannten sterischen Bindungen, sondern auch auf elektrostatische Wirkungen

in dem Hydrosol sowohl im Hinblick auf das Adsorptionsverhalten als auch im

Hinblick auf die Partikelagglomeration bei der Einstellung des ph-Wertes zu

achten. Der grundsätzliche Gedanke des Streitpatents, die Stabilität eines

Hydrosols nicht allein über die Dominanz sterischer Bindungen, sondern auch

über elektrostatische Bindungen im Bereich der Grenzflächen zwischen Nano-

partikeln und der sie umlagernden Polymere sowie durch eine Verstärkung der

Abstoßung zwischen den mit Gelatine umhüllten Nanopartikeln zu verbessern,

war daher durch die Diskussion elektrostatischer Wirkungen, die mit der Varia-

tion des pH-Wertes des Hydrosols und die dadurch bedingte Ladungsdichte der

Polyelektrolyte einhergeht, in dem Aufsatz von Horn nahegelegt.

Die Mittel, die genannten elektrostatischen Wirkungen auf den Grenzflä-

chen zwischen den Wirkstoffpartikeln und den sie umhüllenden Polymeren so-

wie zwischen den mit dem Schutzkolloid umlagerten Nanopartikeln zur Wirkung

zu bringen, waren am Prioritätstag des Streitpatents zur Hand. Wie der gericht-

liche Sachverständige bei seiner Anhörung überzeugend und von der Beklagten

unwidersprochen dargelegt hat, konnten die Potentiale bestimmter Wirkstoffe in

Tabellen nachgeschlagen werden; einschlägig tätige Fachleute wussten, wie

Gelatine zu behandeln ist, damit sie ein entsprechendes elektrisches Potential

aufweist. Die Abstimmung der Ladung der Gelatine auf bestimmte Ladungen

von Wirkstoffen zur Erzielung einer elektrostatischen Bindung zwischen den in

dem Hydrosol gelösten Partikeln, die im Wesentlichen durch Ladungsneutralität

an der Grenzfläche von Polymer und Wirkstoffpartikeln bestimmt ist, mag, wie

die von der Beklagten vorgenommenen Untersuchungen und ihre bildliche Dar-

stellung belegen, zwar eine Steigerung der Feinverteilung der mit dem Polymer

umhüllten Partikel in dem kolloid-dispersen System zur Folge haben; die hierfür

erforderliche Auswahl und Einstellung des pH-Wertes der wässrigen Lösung hat

die Fachwelt jedoch nicht vor Schwierigkeiten gestellt. Diese Maßnahmen so

vorzunehmen, dass sich auf der Grenzfläche zwischen den Wirkstoffpartikeln

und dem Schutzkolloid im Wesentlichen Ladungsneutralität einstellt, ist daher

als eine Optimierungsmaßnahme zu werten, die Fachleute mit der hier erforder-

lichen Qualifikation ohne weiteres mit den ihnen am Prioritätstag zur Verfügung

stehenden Informationen und Fachkenntnissen lösen konnten.

2. Die auf Patentanspruch 1 rückbezogenen Patentansprüche 2 bis 24

lassen erfinderischen Gehalt nicht erkennen, ein solcher ist von der Beklagten

auch nicht geltend gemacht, so dass diese mit Patentanspruch 1 für nichtig zu

erklären sind.

B) Zur Berufung der Beklagten:

Die zulässige Berufung der Beklagten bleibt erfolglos.

I. Patentanspruch 25 ist, nachdem er jedenfalls auch in einer zulässiger-

weise eingeschränkten Fassung verteidigt wird, in dem Umfang, in dem er nicht

mehr verteidigt wird, ohne weitere Sachprüfung für nichtig zu erklären (st. Rspr.,

vgl. BGHZ 170, 215, 220 - Carvedilol II).

II. Patentanspruch 25 bezieht sich in der mit dem Hauptantrag verteidig-

ten Fassung auf

1. ein Nanosol von

a) in Wasser schwer löslichen anorganischen und/oder orga-

nischen Verbindungen

b) mit Gelatine,

2. mit einer inneren Phase aus der oder den anorganischen

und/oder organischen Verbindung(en), die

a) eine Teilchengröße von 10 - 800 nm aufweist (aufweisen)

und

b) eine negative oder positive Oberflächenladung besitzt (be-

sitzen),

3. einer äußeren Phase aus Gelatine, welche positiv oder negativ

geladen ist,

4. einem annähernd oder vollständig isoionischen Ladungszu-

stand der inneren und äußeren Phase,

und in seiner mit dem Hilfsantrag verteidigten Fassung auf ein Nanosol mit dem

zu den vorstehenden Merkmalen zusätzlichen Merkmal,

5. wobei der Ladungszustand der Gelatine in Anhängigkeit vom

Ladungszustand der inneren Phase ausgewählt ist.

Dabei sind mit der inneren Phase die gelösten Wirkstoffpartikel und mit der äu-

ßeren Phase das gelöste Schutzkolloid bezeichnet.

Zwar liegt mangelnde Ausführbarkeit nicht vor. Wie die mündliche Ver-

handlung ergeben hat, war die Ladung der Wirkstoffpartikel in Tabellen nachzu-

schlagen, Erfahrungswerte zur Bestimmung der Ladungsintensität von ampho-

teren Gelatinen bei bestimmten pH-Werten waren der Fachwelt bekannt. Die

erforderliche Feinabstimmung erforderte, wie der gerichtliche Sachverständige

im Einzelnen dargelegt hat, auch keine aufwendigen Messungen, vielmehr ge-

nügt der im Streitpatent (Beschreibung S. 13, Z. 56 f.) angesprochene Schnell-

test, um nach Auswahl eines geeigneten pH-Bereichs den geeigneten Gelatine-

typ festzulegen und sodann durch Feineinstellung des ph-Wertes der wässrigen

Lösung dafür zu sorgen, dass sich an den Grenzflächen zwischen den Wirk-

stoffpartikeln und dem sie umhüllenden Polymer im Wesentlichen Ladungsneut-

ralität ergibt.

Wie bereits in Zusammenhang mit dem Verfahren nach Patentan-

spruch 1 dargelegt, ist durch den Aufsatz von Horn jedoch nahegelegt, ein

Wirkstoffpartikel im Größenbereich von Nanoteilchen und ein gelöstes Schutz-

kolloid enthaltendes Hydrosol unter Beachtung nicht nur sterischer, sondern

auch elektrostatischer Bindungen und Abstoßungskräfte im Hinblick auf die Ver-

hinderung von Ostwald-Reifung einerseits und im Hinblick auf eine Verhinde-

rung der Partikelagglomeration andererseits zu stabilisieren. Patentanspruch 25

in der mit dem Hauptantrag verteidigten Fassung kann daher ebenso wie das

Verfahren nach Patentanspruch 1 nicht als auf erfinderischer Tätigkeit beru-

hend gewertet werden. Dass dabei der Ladungszustand der Gelatine in Abhän-

gigkeit vom Ladungszustand der inneren Phase und damit vom Ladungszu-

stand der Wirkstoffpartikel auszuwählen ist (Merkmal 5 nach dem Hilfsantrag),

versteht sich von selbst, da die Stabilisierung des Hydrosols über die Steuerung

des amphoteren Verhaltens der Gelatine mittels des pH-Wertes der wässrigen

Lösung erfolgt, bei der eine gleichsinnige Ladung der Wirkstoffpartikel und der

Gelatine einer elektrostatischen Bindung der Polymerpartikel an die Wirkstoff-

partikel entgegenstehen würde. Patentanspruch 25 kann daher weder in der mit

dem Haupt- noch mit dem Hilfsantrag verteidigten Fassung Bestand haben.

Die auf Patentanspruch 25 rückbezogenen Patentansprüche 26 bis 39

lassen keinen eigenen erfinderischen Gehalt erkennen, ein solcher wird von der

Beklagten auch nicht geltend gemacht. Sie sind daher mit Patentanspruch 25

für nichtig zu erklären.

III. Gleiches gilt für die Akut-Arzneimittel betreffenden Patentansprü-

che 40 und 41 und die auf sie rückbezogenen Ansprüche. Sie betreffen eine

bestimmte Ausführungsform des Nanosols nach den auf Patentanspruch 25

rückbezogenen Patentansprüchen 29 bis 35, wobei das Nanosol bestimmte

Wirkstoffpartikel enthalten soll. Dass in der Auswahl bestimmter Wirkstoffe eine

erfinderische Leistung liegen könnte, ist nicht ersichtlich und wird von der Be-

klagten auch nicht geltend gemacht.

Die Kostenentscheidung folgt aus § 121 Abs. 2 PatG, §§ 91, 97 ZPO.

Melullis

Scharen

Keukenschrijver

Asendorf

Gröning

Vorinstanz: Bundespatentgericht, Entscheidung vom 15.10.2003 - 3 Ni 14/02 (EU) -