BPatG Urteil vom 27.09.2022 – 3 Ni 38/20 (EP)

Beglaubigte Abschrift

BUNDESPATENTGERICHT

IM NAMEN DES VOLKES

Verkündet am 27. September 2022 …

3 Ni 38/20 (EP)

(Aktenzeichen)

…

In der Patentnichtigkeitssache

ECLI:DE:BPatG:2022:270922U3Ni38.20EP.0

betreffend das europäische Patent 1 289 571

(DE 601 04 421)

hat der 3. Senat (Nichtigkeitssenat) des Bundespatentgerichts aufgrund der

mündlichen Verhandlung vom 27. September 2022 durch den Vorsitzenden Richter

Schramm, den Richter Schwarz, die Richterin Dipl.-Chem. Dr. Münzberg, den

Richter Dipl.-Chem. Dr. Jäger und die Richterin Dr.-Ing. Philipps

f ü r R e c h t e r k a n n t :

I. Das europäische Patent 1 289 571 wird mit Wirkung für das

Hoheitsgebiet der Bundesrepublik Deutschland für nichtig erklärt

II. Die Beklagte trägt die Kosten des Rechtsstreits.

III. Das Urteil ist gegen Sicherheitsleistung in Höhe von 120 % des

zu vollstreckenden Betrages vorläufig vollstreckbar.

T a t b e s t a n d

Die Beklagte war eingetragene Inhaberin des aufgrund der als WO 2002/024235

veröffentlichten

internationalen Anmeldung

vom 11. Mai 2001

unter

Inanspruchnahme der Priorität aus der europäischen Anmeldung EP 00110084 vom

12. Mai 2000 auch mit Wirkung für das Hoheitsgebiet der Bundesrepublik

Deutschland in englischer Verfahrenssprache erteilten und infolge Zeitablaufs im

Mai 2021 erloschenen europäischen Patents 1 289 571 (Streitpatent) mit der

Bezeichnung „PROCHELATORS OF RADIOMETAL LABELED MOLECULES“ (in

deutscher Sprache laut Streitpatent: „PROCHELATORS VON RADIOMETALL

MARKIERTEN MOLEKÜLEN“).

Das beim Deutschen Patent- und Markenamt unter dem Aktenzeichen

DE 601 04 421.5 geführte Streitpatent betrifft u.a. Prochelatoren von Radiometallmarkierten Molekülen zur Kopplung an biologisch aktive Peptide sowie Radiometallmarkierte Peptide (Streitpatent, Abs. [0001]). Es umfasste in der erteilten Fassung

den unabhängigen Stoffanspruch 1, auf den die Ansprüche 2 und 3 zurückbezogen

sind, den weiteren Stoffanspruch 4, auf den die Ansprüche 5 bis 9 und 12

unmittelbar oder mittelbar zurückbezogen sind, den Verwendungsanspruch 10, den

Verfahrensanspruch 11 und den Verwendungsanspruch 13, auf den der Anspruch

14 zurückbezogen ist.

Mit

ihrer Nichtigkeitsklage begehrt die Klägerin, gegen die ein von der

Lizenznehmerin des Streitpatents angestrengtes und derzeit wegen der

vorliegenden Nichtigkeitsklage ausgesetztes Patentverletzungsverfahren vor dem

Landgericht anhängig ist, die vollständige Nichtigerklärung des Streitpatents.

Die Beklagte verteidigt ihr Patent jeweils in der Verfahrenssprache in beschränkten

Fassungen laut Schriftsatz vom 12. Mai 2021 (im Folgenden: Hauptantrag) sowie

jeweils als geschlossene Anspruchssätze in den Fassungen der Hilfsanträge 1 bis

5 vom 12. Mai 2021 und vom 22. Dezember 2021. Die angegriffenen

Patentansprüche nach dem Hauptantrag und den Hilfsanträgen lauten (Änderungen

gegenüber der erteilten Fassung jeweils gekennzeichnet):

Hauptantrag

Hilfsantrag 1

Hilfsantrag 2

Hilfsantrag 3

Hilfsantrag 4

Hilfsantrag 5

Die Parteien haben zur Stützung ihres Vortrags u.a.

folgende Druckschriften

eingereicht (Nummerierung und Kurzzeichen von den Parteien vergeben):

D1

D2

Heppeler, A. et al., Chem.-Eur. J., 1999, 5, 1974 bis 1981

Eisenwiener, K.-P. et al., J. Labelled Cpd. Radiopharm., 2001, 44,

Suppl. Nr. 1, S694 bis S696

D3

Eisenwiener, K.-P. et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters,

September 2000, 10, 2133 bis 2135

André, J. P. et al., JBIC, 1999, 4, 341 bis 347

WO 99/59 640 A2

D5

D8

D12 WO 89/12 631 A1

D13

Meares, C. F. und Wensel, T. G., Acc. Chem. Res., 1984, 17, 202 bis

NK6

Voranmeldung des Streitpatents mit der Patentanmeldungsnummer

EP 00110084.1

Die Klägerin ist der Auffassung, der Gegenstand des Streitpatents nach dem

Hauptantrag beruhe ausgehend von den Druckschriften D3, D8, ggf. in Verbindung

mit dem allgemeinen Fachwissen, und D12 jeweils nicht auf einer erfinderischen

Tätigkeit. Die im Prioritätsintervall veröffentlichte D3 sei dabei Stand der Technik,

weil das Streitpatent seine Priorität zu Unrecht in Anspruch nehme. Sie sei auch

neuheitsschädlich. Ebenso beruhten die Gegenstände der fünf Hilfsanträge jeweils

gegenüber der Druckschrift D8 nicht auf einer erfinderischen Tätigkeit.

Die Klägerin beantragt,

das europäische Patent 1 289 571 mit Wirkung für das Hoheitsgebiet der

Bundesrepublik Deutschland für nichtig zu erklären.

Die Beklagte beantragt,

die Klage mit der Maßgabe abzuweisen, dass das Streitpatent die Fassung

des Hauptantrags gemäß Schriftsatz vom 12. Mai 2021, hilfsweise die

Fassung des Hilfsantrags 1 gemäß Schriftsatz vom 22. Dezember 2021,

weiter hilfsweise die Fassung eines der Hilfsanträge 2 bis 4 gemäß Schriftsatz

vom 12. Mai 2021, weiter hilfsweise die Fassung des Hilfsantrags 5 gemäß

Schriftsatz vom 22. Dezember 2021 erhält.

Die Beklagte ist der Ansicht, dass der klägerseits benannte Stand der Technik

weder der Fassung des Hauptantrags noch den Fassungen der Hilfsanträge

entgegenstehe. Die D2 und die D3 könnten dabei schon deshalb nicht

patenthindernd sein, weil sie im Prioritätsintervall veröffentlicht seien und das

Streitpatent seine Priorität wirksam in Anspruch nehme.

E n t s c h e i d u n g s g r ü n d e

A.

Die Klage, deren Zulässigkeit das zwischenzeitliche Erlöschen des Streitpatents

nicht entgegensteht, weil die Klägerin aus dem Patent noch gerichtlich in Anspruch

genommen wird (BGH, Urteil v. 19.5.2005, X ZR 188/01, GRUR 2005, 749 –

Aufzeichnungsträger; BGH, Beschluss v. 13.7.2020, X ZR 90/18, GRUR 2020,

1074 – Signalübertragungssystem), ist auch begründet. Das Streitpatent ist nämlich

gemäß Artikel II § 6 Absatz 1 Nr. 1 IntPatÜG i.V.m. Art. 138 Abs. 1 EPÜ insgesamt

für nichtig zu erklären, weil die erteilte Fassung von der Beklagten nicht mehr

verteidigt wird, so dass es in dieser Fassung ohne Sachprüfung für nichtig zu

erklären ist, und die Beklagte ihr Patent auch nicht in den geänderten Fassungen

nach Hauptantrag und nach den Hilfsanträgen 1 bis 5 verteidigen kann, da diese

Fassungen sich jeweils mangels erfinderischer Tätigkeit als nicht patentfähig nach

Art. 52, 56 EPÜ erweisen.

I.

1. Wie die Beschreibung des Streitpatents ausführt, werden Chelator-konjugierte

bioaktive Peptide zur Markierung mit Radiometallen auf unterschiedlichen Gebieten

der diagnostischen und therapeutischen Nuklearonkologie verwendet. Um sie

einfach und in hoher Ausbeute synthetisieren zu können, werden in der Patentschrift

Prochelatoren (Verbindungen, die nach Abspaltung von Schutzgruppen zu

Chelatoren werden) beschrieben, die mit Peptidsynthesen sowohl an der Festphase

als auch in Lösung kompatibel sind (Streitpatent, Abs. [0003]).

2.

Das Streitpatent stellt sich vor diesem Hintergrund die Aufgabe, eine neue

Klasse von Prochelatoren bereitzustellen, die mit Fest- und Flüssigphasen-

Peptidsynthesen kompatibel sind und zur Kopplung an biolgisch aktiven

Effektormolekülen wie z.B. Peptiden verwendet werden können (Streitpatent, Abs.

[0004]).

3.

Diese Aufgabe soll durch die Gegenstände der Stoff-, Verfahrens- und

Verwendungsansprüche des geltenden Hauptantrags gelöst werden, die

makrozyklische Polyazaverbindungen zur Radiometallmarkierung betreffen, bei

denen mindestens eines der N-Atome einen Rest mit einer freien Carboxylat-

Gruppe zur Kopplung an eine Aminofunktion in einem bioaktiven Effektormolekül

trägt und alle übrigen N-Atome eine geschützte Seitenkette tragen. Nach Kopplung

des bioaktiven Effektormoleküls können die geschützten Seitenketten entschützt

werden, um die chelatierenden Funktionen für die Markierung freizusetzen

(Streitpatent, Abs. [0006]). Bevorzugtes Beispiel für eine solche Verbindung ist 1-

(1-Carboxy-3-carbo-tert-butoxypropyl)-4,7,10-(carbotert-butoxymethyl)-1,4,7,10tetraazacyclo-dodecan (= DOTAGA(tBu)4)

(Streitpatent, Abs.

[0008]). Das

Streitpatent offenbart weiterhin, dass der neue Prochelator DOTAGA(tBu)4 breite

Anwendbarkeit auf dem Gebiet der Metalloradiopeptide und anderer radiomarkierter

Biomoleküle sowie zur Synthese von Gd3+-basierter MRI-Kontrastmittel finden

könne und auch eine Markierung mit verschiedenen Radiometallen

für

diagnostische und inkorporale radiotherapeutische Anwendungen ermögliche

(Streitpatent, Abs. [0023]).

Der Patentanspruch 1 gemäß Hauptantrang beansprucht dabei einzig die

Verbindung DOTAGA(tBu)4.

4.

Der zuständige Fachmann ist ein Radiochemiker, der über mehrjährige

Industrieerfahrung bei der Bereitstellung und Evaluierung makrozyklischer

Chelator-Verbindungen verfügt und bei Bedarf einen mit den Prozessen der Fest-

und Flüssigphasenpeptidsynthese vertrauten Diplomchemiker bzw. Master of

Science der Fachrichtung Chemie zu Rate zieht.

II.

Der Gegenstand nach Patentanspruch 1 gemäß Hauptantrag beruht bereits

gegenüber der D5 und D8 nicht auf einer erfinderischen Tätigkeit. Auf die zwischen

den Parteien strittige Frage, ob D2 und D3 Stand der Technik sind, weil das

Streitpatent seine Priorität zu Unrecht in Anspruch nehme, kommt es mithin nicht

an.

1.

Zur Lösung der streitpatentgemäßen Aufgabe orientiert sich der Fachmann,

wie auch in der Einleitung des Streitpatents angegeben, zunächst an dem

bekannten Chelatorsystem DOTA, das insbesondere in Form von Gd(DOTA)-1 ein

wichtiges Kontrastmittel in der MRI-Diagnostik darstellt (Streitpatent, Abs. [0002]).

Für die angestrebte Kopplung an ein biologisch aktives Effektormolekül muss dieses

DOTA-Chelatorsystem bzw. dessen Vorstufe modifiziert werden. Dazu sieht sich der

Fachmann im Stand der Technik um und trifft dabei auf die D5.

Die D5 beschäftigt sich wie das Streitpatent mit Chelatorsystemen bzw. deren

Vorstufen, die kovalent an komplexe Biomoleküle gebunden werden können (D5 S.

341 Titel und Abstract Satz 1). Dazu lehrt die D5, dass das auch im Streitpatent

erwähnte bekannte Gd(DOTA)-1 mit den Nachteilen einer geringen Bioselektivität zu

verschiedenen Geweben im Organismus und einer niedrigen Verweildauer

verbunden ist (D5 S. 342 li. Sp. 1. vollst. Abs. 3. Satz). Die Autoren der D5 haben

daher mit der Verbindung DOTASA ein DOTA-Derivat entwickelt, dessen Gd3+-

Komplex im Vergleich zu dem bekannten Gd(DOTA)-1 die Vorteile einer jeweils leicht

erhöhten Wasseraustauschrate und Rotationskorrelationszeit aufweist, was zu

einer hinsichtlich der MRI-Auflösung gewünschten höheren Protonenrelaxivität führt

(D5 S. 342 Scheme 1 Vbd. 5 und S. 345 re. Sp. le. Satz). Zudem weist die D5

ausdrücklich darauf hin, dass der nicht für die Komplexierung von Gd3+ benötigte

Arm in der Seitenkette von DOTASA dazu genutzt werden kann, das Chelatorsystem kovalent an Moleküle wie Proteine zu binden, um eine selektive Verteilung

im Gewebe zu erreichen (D5 S. 342 re. Sp. Z. 2 bis 8). Damit ist das Augenmerk

des Fachmanns bei der Lösungssuche auf das DOTASA-System gelenkt, da dieses

sowohl hinsichtlich der Kopplung von biolgisch aktiven Effektormolekülen als auch

hinsichtlich der Kompatibilität mit fachüblichen Peptidsynthesen aufgrund der freien

Carboxylfunktion in der Seitenkette einen Lösungsweg aufzeigt.

Da im DOTASA-System der D5 auch die für die Chelatisierung von Gd3+

erforderlichen Carboxylfunktionen frei sind, erkennt der Fachmann unmittelbar,

dass mit der explizit in D5 offenbarten Verbindung 5 eine spezifische Kopplung von

Bioeffektoren an der nicht chelatisierenden Carboxylfunktion nicht möglich ist (D5

S. 342 Scheme 1 Vbd. 5). In Kenntnis von D5 sucht er daher im Stand der Technik

nach weiteren Derivaten der Verbindung 5. Dabei stößt er auf die D8, eine

Patentanmeldung, die sich wie das Streitpatent mit kovalent an Bioeffektoren

gebundenen Chelatorstrukturen für die Magnetresonanzdiagnostik sowie mit

radiodiagnostischen und radiotherapeutischen Zusammensetzungen beschäftigt

(D8 S. 1 „Field of the Invention“). Die D8 offenbart im Scheme 6 die Herstellung der

Verbindung 21a und damit von DOTASA(tBu)4, einem DOTASA-Derivat, in dem die

vier chelatisierenden Carboxylfunktionen der Acetatarme der Verbindung 5 der D5

durch tert.-Butylestergruppen geschützt sind, während die nicht chelatisierende b-

Carboxylgruppe der Bernsteinsäuregruppe (=succinic acid) ungeschützt vorliegt

(D8 S. 44 Scheme 6 – Vbd. 21a). Bei diesem DOTASA(tBu)4 erkennt der Fachmann

sofort, dass es für fachübliche Peptidsynthesen geeignet ist, so dass er sich mit

dieser Struktur näher befasst. Die D8 lehrt ihn hinsichtlich der Kopplung von

Chelator und Bioeffektormolekül weiterhin, dass diese über einen Spacer

verbunden sind, der an das gewünschte Design des Komplexes aus Chelator und

Bioeffektor anzupassen ist (D8 S. 19 Z. 15 bis 23 und S. 20 Z. 30 bis S. 21 Z. 4).

Diese Lehre der D8 entspricht dem allgemeinen Fachwissen, dass die

Beschaffenheit des Spacers Auswirkungen auf das reaktive Verhalten der

Gesamtverbindung hat und im Hinblick auf die Strahleneffizienz ein nicht zu großer

Abstand zwischen Bioeffektor und Chelator angestrebt wird. Hinsichtlich des im

DOTASA(tBu)4 verwendeten Alkylspacers mit einer Methylengruppe gibt die D8

weiter an, dass ein Alkylspacer bevorzugt eine Länge von 0 bis 10

Methyleneinheiten aufweist (D8 S. 21 Z. 4 bis 5). Mit dieser Lehre kann die

streitpatentgemäße Auswahl einer Ethylengruppe (= Alkylspacer aus zwei

Methyleneinheiten) als Spacer im Vergleich zu der in D8 bei der Verbindung 21a

und in D5 bei der Verbindung 5 verwendeten Methylengruppe keine erfinderische

Tätigkeit begründen, vielmehr gehört dies in Kenntnis der Lehre der D8 zum Spacer

zur routinemäßigen Tätigkeit des Fachmanns bei der weiteren Optimierung des auf

DOTASA basierenden Systems. Die Verbindung DOTAGA(tBu)4 gemäß

Patentanspruch 1 des Hauptantrags hat somit ausgehend von D5 bei einer

Zusammenschau mit der Lehre der D8 nahegelegen. Der Patentanspruch 1 des

Hauptantrags ist damit nicht bestandsfähig.

2.

Das Argument der Beklagten, dass die D5 keine Angaben zum Spacer mache

und insbesondere keinen Zusammenhang zwischen dem Spacer und den in D5

beschriebenen Vorteilen von DOTASA herstelle, weshalb der Fachmann keine

Motivation zur Veränderung der Spacerlänge in DOTASA gehabt habe, führt zu

keiner anderen Beurteilung der Sachlage. Denn das DOTASA-System der D5 stellt

mit seiner in dieser Druckschrift gelehrten Vorteilhaftigkeit gegenüber dem bekannten DOTA-System lediglich den Ausgangspunkt für die Überlegungen des Fachmanns dar. Ausgehend von der D5 erhält der Fachmann jedoch – wie oben

dargelegt – aus der D8 die Lehre, den Spacer weiter zu optimieren. Davon abgesehen ist es anerkannter Grundsatz, sich zunächst mit bekannten Zusammensetzungen zu befassen und diese auf Optimierungsmöglichkeiten zu überprüfen

(BGH, Urteil vom 15. April 2010 - Xa ZR 28/08, GRUR 2010, 607, Rn. 70 –

Fettsäurezusammensetzung). Im Rahmen dieser Überprüfung zieht der Fachmann

die Spacereinheit aufgrund seines unbestrittenen Fachwissens über den Einfluss

des Spacers auf Chelatorsysteme mit daran gekoppelten Bioeffektoren für die

Radiologie selbstverständlich in Betracht.

Von der Berücksichtigung der Verbindung 5 der D5 wird der Fachmann entgegen

der Auffassung der Beklagten auch nicht dadurch abgehalten, dass diese keine

Schutzgruppen an den vier Acetatarmen aufweist. Denn der Einsatz von

Schutzgruppen stellt eine seit langem bekannte und in der Peptidsynthese übliche

Methode dar, die der Fachmann anwendet, ohne Überlegungen erfinderischer Art

anstellen zu müssen.

Auch der Einwand der Beklagten, die D8 offenbare in der Formel II eine

unüberschaubare Anzahl von Beispielen für den Spacer –(A)p- (vgl. D8 ab S. 16 Z.

18), so dass es gemäß der Olanzapin-Rechtsprechung des BGH (Urteil vom 16.

Dezember 2008 - X ZR 89/07, GRUR 2009, 382) eines besonderen Hinweises

bedurft hätte, den streitpatentgemäßen Ethylspacer in Betracht zu ziehen, zumal

der Fokus der D8 auf aromatischen Spacersystemen liege, überzeugt nicht. Bei der

Analyse des aus D5 bekannten und als vorteilhaft beschriebenen DOTASA-

Systems erkennt der Fachmann, dass darin eine Methylengruppe als Alkylspacer

verwendet wird. Damit ist sein Augenmerk unmittelbar auf die Alkylspacer gerichtet,

so dass die zunächst sehr große Vielfalt an Spacern gemäß der D8 merklich

überschaubarer wird. Durch die weitere Lehre der D8, dass die Spacerlänge

bevorzugt 0 bis 10 Einheiten beträgt (D8 S. 21 Z. 3 bis 4), konzentriert sich der

Fachmann desweiteren auf kurzkettige Alkylspacer aus 1 bis 10 Methyleneinheiten,

zumal die Synthese von Prochelatoren mit derart kurzen Spacern für den Chemiker

im fachmännischen Team zu bekannten Standardreaktionen gehört. Ausgehend

davon gehört dann die Auswahl des Ethylspacers zur fachmännischen Routine,

insbesondere in Anbetracht dessen, dass das für diesen Spacer benötigte

Ausgangsprodukt Glutaminsäure-5-benzylester häufig für die Synthese von

Biopolymeren verwendet wird und somit leicht zugänglich sowie kommerziell gut

erhältlich ist, wie das Streitpatent selbst im Absatz [0018] angibt.

Schließlich kann auch das unter Hinweis auf Abs. [0021] des Streitpatents

angeführte Argument nicht durchgreifen, dass die streitpatentgemäße Verbindung

DOTAGA(tBu)4 mit erheblich besserer Gesamtausbeute herstellbar sei als die

entsprechende Verbindung DOTASA(tBu)4. Denn eine höhere Gesamtausbeute bei

der DOTAGA(tBu)4-Synthese stellt lediglich das zwangsläufige Ergebnis der durch

die im Stand der Technik gemäß D5 und D8 veranlassten und nahegelegten Lösung

der Bereitstellung von DOTAGA(tBu)4 als neuen, mit üblichen Peptidsynthesen

kompatiblen und zur Kopplung an biolgisch aktive Effektormoleküle verwendbaren

Prochelator dar und ist somit als Bonuseffekt anzusehen, der eine erfinderische

Tätigkeit allein nicht zu begründen vermag. Dies gilt insbesondere auch dann, wenn

das Ergebnis der naheliegenden Lösung zu einem in seinem quantitativen Ausmaß

überraschenden Vorteil führt (vgl. Schulte/Moufang PatG, 11. Aufl., § 4 Rn. 162;

Busse/ Keukenschrijver PatG, 9. Aufl., § 4 Rn. 48 unter Hinweis auf BGH GRUR

2014, 349, Rn. [33] – Anthocyanverbindung und BGH GRUR 2003, 317, 2. Satz des

Ls. – Kosmetisches Sonnenschutzmittel).

Im Übrigen mögen zwar die Tabellen 2 und 3 des Streitpatents hohe

Markierungsausbeuten und

vorteilhafte biologische Eigenschaften

von

streitpatentgemäßen Verbindungen auf DOTAGA-Basis zeigen. Allerdings werden

in diesen Tabellen keine Verbindungen aus dem Stand der Technik zum Vergleich

herangezogen, die das DOTASA-System der D5 aufweisen. Damit werden mit den

in diesen Tabellen offenbarten Daten keine Vorteile gegenüber dem DOTASA-

System belegt, so dass diese im Streitpatent angeführten Ergebnisse ein Beruhen

von erfinderischer Tätigkeit ausgehend von DOTASA gemäß D5 nicht begründen

können.

3.

Die weiteren Patentansprüche des Hauptantrags bedürfen keiner isolierten

Prüfung, weil die Beklagte in der mündlichen Verhandlung erklärt hat, dass sie den

Hauptantrag als geschlossenen Anspruchssatz versteht und das Streitpatent in der

Reihenfolge Hauptantrag und Hilfsanträge 1 bis 5 verteidigt (vgl. BGH GRUR 2007,

862 – Informationsübermittlungsverfahren II; BGH GRUR 1997, 120 – Elektrisches

Speicherheizgerät; BPatG GRUR 2009, 46 – Ionenaustauschverfahren).

III.

Die Beklagte kann das Streitpatent auch nicht in einer der Fassungen nach den

Hilfsanträgen erfolgreich verteidigen, weil den Gegenständen dieser Fassungen

ebenfalls die erfinderische Tätigkeit gegenüber dem nachfolgend abgehandelten

Stand der Technik fehlt. Auch hierbei kommt es auf die streitige Frage, ob auch D2

und D3 mangels wirksamer Inanspruchnahme der Prioritöt des Streitpatents Stand

der Technik sind, nicht an.

1.

Da die Anspruchsfassungen der Hilfsanträge 1 bis 3 als jeweiligen

Patentanspruch 1 unverändert den Patentanspruch 1 des Hauptantrags enthalten,

sind diese Anspruchsfassungen aus denselben Gründen wie zum Hauptantrag

ebenfalls nicht bestandsfähig.

2.

Der Patentanspruch 1 des Hilfsantrags 4 weist folgende Merkmale auf:

M1

Ein Chelatbildner zur Markierung von biologisch aktiven Molekülen mit

einem radioaktiven Metall,

M1.1 mit der allgemeinen Formel

M1.2 wobei die beiden Y-Gruppen entweder trans oder, wie gezeigt, cis

angeordnet sein können;

M1.3 A für ein Effektormolekül

M1.3.1 wie ein Peptid, insbesondere Octreotid, CCK, Substanz P oder Gastrin,

ein Protein, insbesondere einen Antikörper oder ein Enzym, einen Zucker

oder ein radiosensibilisierendes Mittel wie Doxorubicin steht;

M1.4 R für Wasserstoff, C1-C3-Alkyl oder einen Alkohol steht;

M1.5 X für einen Spacer,

M1.5.1 CH2-CH2-X‘, steht, wobei X‘ für COOH steht;

M1.6 Y für COO- steht;

M1.7

gegebenenfalls komplexiert mit einem radioaktiven Metall.

Die Merkmale M1.5 und M1.5.1 legen den Spacer im beanspruchten Chelatbildner

derart fest, dass es sich wie im Patentanspruch 1 des Hauptantrags weiterhin um

eine Verbindung auf DOTAGA-Basis handelt. Im Unterschied zum Patentanspruch

1 des Hauptantrags wird nunmehr eine Verbindung beansprucht, die über die g-

Carboxylgruppe der Glutarsäureeinheit an einen Bioeffektor gekoppelt ist und

dessen weitere Carboxylfunktionen entschützt sind und somit nicht als tert.-

Butylester vorliegen.

Da der Fachmann zur Lösung der dem Streitpatent zugrunde liegenden Aufgabe –

wie beim Hauptantrag aufgezeigt – von dem DOTASA-System gemäß D5 ausgeht

und weitere Informationen zur Weiterentwicklung dieses Systems der D8 entnimmt,

sind diese beiden Maßnahmen ebenfalls nicht zur Begründung einer erfinderischen

Tätigkeit geeignet. Denn sie werden ebenso wie die Berücksichtigung des

Ethylspacers anstelle des Methylspacers im DOTASA-System (vgl. II.1.), durch den

der Bioeffektor über die g-Carboxylgruppe der Glutarsäureeinheit an den Chelator

gekoppelt ist, von der D8 gelehrt. Bei der Lektüre dieser Druckschrift findet der

Fachmann in der Formel 35b einen Chelatbildner auf DOTASA-Basis, in dem über

den Spacer ein Folat-Bioeffektormolekül gebunden ist und in dem die weiteren

Carboxylgruppen des Chelatorsystems nicht verestert und somit ungeschützt sind

(D8. S. 47 Formel 35b; S. 4 Z. 13 bis S. 5 Z. 16). Damit sind die wesentlichen

Unterschiede zwischen der Verbindung des Patentanspruchs 1 gemäß Hauptantrag

und des Chelatbildners des Patentanspruchs 1 nach Hilfsantrag 4 ebenfalls aus der

D8 bekannt. Dass in der Verbindung 35b der D8 die Kopplung des Bioeffektors über

eine Aminfunktion und nicht wie beansprucht über eine Carboxylfunktion erfolgt,

stellt für den Fachmann keinen Grund dar, die Verbindung 35b nicht bei seinen

Überlegungen zu berücksichtigen. Denn in der Peptid- und Proteinchemie arbeitet

der Fachmann standardmäßig mit diesen beiden Funktionsgruppen und tauscht

diese ggf. entsprechend seinen Vorgaben und Zielen aus. Konkreten Anlass auch

an eine Carboxylfunktion als endständige Gruppe des Spacers in Richtung des

Bioeffektors zu denken, erhält der Fachmann dabei durch die Verbindung 21a der

D8, in der wie im Streitpatent eine (ungeschützte) Carboxylgruppe in b-Position der

Bernsteinsäuregruppe für die Kopplung an den Bioeffektor zur Verfügung steht (D8

S. 44

rechts oben). Zudem

ist die Verwendung der streitpatentgemäß

beanspruchten Bioeffektormoleküle wie Octreotid oder Antikörper anstelle des in D8

offenbarten Folat-Bioeffektors im Zusammenhang mit Chelatoren für die Radiologie

fachbekannt und wird vom Fachmann entsprechend der an ihn gestellten

Anforderungen selbstverständlich berücksichtigt (z.B. D1 S. 1974 "Abstract", S.

1975 Fig. 1; D13 S. 202 li. Sp. Abs. 1, 2 und S. 205 li. Sp. Abs. 2 bis spaltenübergr.

Abs.). Damit hat der Chelatbildner des Patentanspruchs 1 gemäß Hilfsantrag 4

ausgehend von D5 und in Kombination mit der D8 ebenfalls nahegelegen.

An dieser Bewertung der mangelnden erfinderischen Tätigkeit ändert auch die

Argumentation der Beklagten nichts, dass die D5 keine Kopplung an ein Biomolekül

beschreibe, sondern lediglich den als theoretische Möglichkeit zu wertenden

Hinweis gebe, dass man DOTASA an Biomoleküle und Polymere binden könnte.

Denn bereits dieser Hinweis auf eine mögliche Kopplung von DOTASA an

Biomoleküle ist ausreichend, die Aufmerksamkeit des Fachmanns auf das

DOTASA-System zu lenken. Da sich im fachmännischen Team zudem ein Chemiker

mit Erfahrungen auf dem Gebiet der Peptidsynthese an der Festphase und in

Lösung befindet, stellt es diesen vor keine Aufgabe, zu deren Lösung er erfinderisch

tätig werden muss; vielmehr wird dieser die verschiedenen Carboxylgruppen der

Verbindung 5 derart mit Schutzgruppen versehen, dass er – wie bereits in D5

vorgeschlagen

–

selektiv Bioeffektormoleküle an der gewünschten

b-

Carboxylgruppe

der Bernsteinsäuregruppe

ankoppeln

kann. Derartige

Schutzgruppentechniken gehören zu seinem Standardvorgehen.

3.

Der Patentanspruch 1 des Hilfsantrags 5 ist gegenüber dem Patentanspruch

1 des Hilfsantrags 4 dahingehend weiter beschränkt, dass der Rest R gemäß

Merkmal M1.4 nur noch Wasserstoff sein kann.

3.1. Diese Beschränkung ist nicht geeignet, ein Beruhen des beanspruchten

Chelatbildners auf erfinderischer Tätigkeit zu begründen. Denn in allen vom

Fachmann

bei

seinen Überlegungen

berücksichtigten Verbindungen

(DOTASA/Verbindung 5 in der D5, DOTASA(tBu)4/ Verbindung 21a und Verbindung

35b in der D8) befinden sich an der Position des Substituenten R nur

Wasserstoffreste, so dass die Argumentation aus III.2. für den Chelatbildner des

Patentanspruchs 1 nach Hilfsantrag 5 gleichfalls gilt.

Der Einwand der Beklagten, durch den Ausschluss des nach der Lehre der D8

hinsichtlich der Relaxitivität vorteilhaften Methylsubstituenten im Merkmal M1.4 des

Patentanspruchs 1 von Hilfsantrag 5 hätten die Erfinder mit dem streitpatentgemäßen Gegenstand eine andere Richtung eingeschlagen und sich damit von der

Lehre der D8 entfernt, überzeugt nicht. Denn zum einen weist die Verbindung 35b

als einziges Beispiel in der D8, in dem ein Chelatbildner auf DOTASA-Basis mit

einem Bioeffektor verknüpft ist, keine Methylgruppen an der Position des

Substituenten R auf. Zum anderen bezieht sich die Lehre der D8 ebenso wie die

Lehre des Streitpatents nicht nur auf MRT-Kontrastmittel, für die die Relaxivität eine

Rolle spielt, sondern ist auch auf radioaktiv markierte Verbindungen gerrichtet, für

die die Relaxitivität unbedeutend ist. Der Fachmann wird daher durch die D8 nicht

dazu motiviert, sein Augenmerk nur auf Spacer zu richten, die an der Position R

eine Methylgruppe aufweisen, zumal deren Synthese wesentlich komplexer ist als

die Herstellung von unsubstituierten Alkylspacern.

3.2. Anhaltspunkte

für eine Bestandsfähigkeit der Gegenstände

der

nachgeordneten Patentansprüche 2 und 3 sowie den Verwendungsansprüchen 4

und 5 gemäß Hilfsantrag 5 sind ebenfalls nicht zu erkennen; solches hat die

Beklagte auch nicht geltend gemacht. Dagegen spricht auch, dass die Markierung

mit einem Radiometal einschließlich mit 90Y für die Diagnostik und Therapie sowie

die Verwendung derartig mit einem Radiometall markierter Verbindungen aus D8

bekannt ist (D8 u.a. Patentanspruch 50). Gleiches gilt für die Verwendung von

Octreotid als Bioeffektor in Radiometall-markierten Chelatverbindungen, die zum

Beispiel in D1 beschrieben ist (D1 S. 1974 „Abstract“ und S. 1975 Fig. 1).

B.

Die Kostenentscheidung beruht auf § 84 Abs. 2 PatG i. V. m. § 91 Abs. 1 ZPO, die

Entscheidung über die vorläufige Vollstreckbarkeit auf § 99 Abs. 1 PatG i. V. m.

§ 709 ZPO.

C.

Rechtsmittelbelehrung

Gegen dieses Urteil ist das Rechtsmittel der Berufung gegeben.

Die Berufungsschrift, die auch als elektronisches Dokument nach Maßgabe der

Verordnung über den elektronischen Rechtsverkehr beim Bundesgerichtshof und

Bundespatentgericht (BGH/BPatGERVV) vom 24. August 2007 (BGBl. I S. 2130)

eingereicht werden kann, muss von einer in der Bundesrepublik Deutschland

zugelassenen Rechtsanwältin oder Patentanwältin oder von einem in der

Bundesrepublik Deutschland zugelassenen Rechtsanwalt oder Patentanwalt

unterzeichnet oder im Fall der elektronischen Einreichung mit einer qualifizierten

elektronischen Signatur nach dem Signaturgesetz oder mit einer fortgeschrittenen

elektronischen Signatur versehen sein, die von einer internationalen Organisation

auf dem Gebiet des gewerblichen Rechtsschutzes herausgegeben wird und sich

zur Bearbeitung durch das jeweilige Gericht eignet. Die Berufungsschrift muss die

Bezeichnung des Urteils, gegen das die Berufung gerichtet wird, sowie die

Erklärung enthalten, dass gegen dieses Urteil Berufung eingelegt werde. Mit der

Berufungsschrift soll eine Ausfertigung oder beglaubigte Abschrift des

angefochtenen Urteils vorgelegt werden.

Die Berufungsschrift muss

innerhalb eines Monats

schriftlich

beim

Bundesgerichtshof, Herrenstraße 45a, 76133 Karlsruhe eingereicht oder als

elektronisches Dokument in die elektronische Poststelle des Bundesgerichtshofes

(www.bundesgerichtshof.de/erv.html) übertragen werden. Die Berufungsfrist

beginnt mit der Zustellung des in vollständiger Form abgefassten Urteils, spätestens

aber mit dem Ablauf von fünf Monaten nach der Verkündung. Die Frist ist nur

gewahrt, wenn die Berufung vor Fristablauf beim Bundesgerichtshof eingeht.

Schramm

Schwarz

Dr. Münzberg

Dr. Jäger

Dr. Philipps