Rechtsprechung / BPatG / 2006
BPatG Urteil vom 19.10.2006 – 3 Ni 46/04
3. Senat
BUNDESPATENTGERICHT
IM NAMEN DES VOLKES
URTEIL§
Verkündet am 19. Oktober 2006 …
In der Patentnichtigkeitssache
(Aktenzeichen)
… 08.05
betreffend das deutsche Patent 43 42 174
hat der 3. Senat (Nichtigkeitssenat) des Bundespatentgerichts auf Grund der
mündlichen Verhandlung vom 19. Oktober 2006 unter Mitwirkung …
für Recht erkannt:
I. Das deutsche Patent 43 42 174 wird dadurch teilweise für
nichtig erklärt, dass der einzig verbleibende Anspruch folgende Fassung erhält:
„Verfahren zur Herstellung eines transdermalen therapeutischen Systems zur Prophylaxe und zur Vorbehandlung einer
Vergiftung durch hochtoxische phosphororganische Nervengifte, gekennzeichnet durch die Arbeitsschritte:
I. Herstellen eines wirkstofffreien Laminats durch Mischen
von
-
-
saurer Polyacrylatlösung
basischem Methacrylat
- Triacetin
- Aluminiumacetylacetonat
- Ethanol zu einer homogenen Lösung und Beschichten
einer dehäsiv ausgerüsteten Folie mit der Lösung, Abdampfen des Lösemittels, Abdecken des Laminats mit
allseitig elastischem Trägergewebe;
II. Herstellen eines scopolaminhaltigen Laminats durch Mischen von
-
saurer Polyacrylatlösung
- Dodecanol
- Acetylaceton
- Acetylacetonat und
- Scopolaminbase
und Beschichten mit dieser Lösung einer dehäsiv ausgerüsteten Folie, Verdampfen des Lösemittels;
III. Herstellen eines physostigminhaltigen Laminats durch Mischen von
-
saurer Polyacrylatlösung
- Dodecanol
- Physostigmin
-
basischem Methacrylat
- Aluminiumacetylacetonat
- Ethanol
und Beschichten mit dieser Lösung einer dehäsiv ausgerüsteten Folie, Verdampfen der Lösemittel.
IV. Entfernen der silikonisierten PE-Folie von den scopolamin-
und physostigminhaltigen Laminaten II und III, Transferieren von Laminatteilen II und III von vorgegebener Größe
nebeneinander mit der klebenden Seite auf das nach Abziehen der Abdeckfolie offenliegende wirkstofffreie Laminat (I) unter Bildung von zwei getrennten Reservoirteilen,
für das Parasympathikomimetikum und das Parasympathikolytikum, Abdecken der Reservoirteile mit einer Schutzfolie, Vereinzeln der Systeme durch Ausstanzen.“
Im Übrigen wird die Klage abgewiesen.
II. Die Kosten des Rechtsstreits werden gegeneinander aufgehoben.
III. Das Urteil ist hinsichtlich der Kosten gegen Sicherheitsleistung
in Höhe von 120 % des zu vollstreckenden Betrages vorläufig
vollstreckbar.
Tatbestand§
Die Beklagte ist eingetragene Inhaberin des am 10. Dezember 1993 beim Deutschen Patent- und Markenamt angemeldeten deutschen Patents 43 42 174 (Streitpatent). Das Streitpatent betrifft ein transdermales therapeutisches System (kurz:
TTS) sowie ein Verfahren zu dessen Herstellung und seine Verwendung. Es umfasst in der erteilten Fassung 10 Patentansprüche, die wie folgt lauten:
„1. Transdermales therapeutisches System zur Prophylaxe und
zur Vorbehandlung einer Vergiftung durch hochtoxische phosphororganische Nervengifte, dadurch gekennzeichnet, daß es
eine pharmazeutische Formulierung mit einer Wirkstoffkombination aus mindestens einem Parasymphatikomimetikum und
mindestens einem Parasympathikolytikum aufweist.
2. Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Parasympathikolytikum aus
der Gruppe der Tropaalkaloide, deren Salzen und racemischen Gemischen ausgewählt ist.
3. Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Parasymphatikomimetikum in
einer Form vorliegt, bei welcher es indirekt wirksam ist.
4. Transdermales
therapeutisches System nach Anspruch 1
und 3, dadurch gekennzeichnet, daß das indirekt wirksame
Parasympathikomimetikum Acetylcholinesterasehemmer umfaßt.
5. Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß der Acetylcholinesterasehemmer
Physostigmin, Heptylphysostigmin, Neostigmin, Pyridostigmin,
Galanthamin, Tetrahydroacridin und Velnacridin sowie deren
Salze und racemische Gemische umfaßt.
6. Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es für das Parasympathikomimetikum und das Parasympathikolytikum getrennte Reservoirteile
umfaßt, die mit Abgabeflächen der Haut zugewandt sind.
7. Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es das Parasympathikomimetikum
und das Parasympathikolytikum als Gemisch in einem Reservoirteil enthält.
8. Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Parasympathikomimetikum
Physostigmin und/oder dessen pharmazeutisch akzeptablen
Salze und das Parasympathikolytikum Scopolamin und/oder
dessen pharmazeutisch akzeptablen Salze ist.
9. Verfahren zur Herstellung eines transdermalen therapeutischen Systems nach einem oder mehreren der Ansprüche 1
bis 8, gekennzeichnet durch die Arbeitsschritte:
I. Herstellen eines wirkstofffreien Laminats durch Mischen
von
-
-
saure Polyacrylatlösung
basischem Methacrylat
- Triacetin
- Aluminiumacetylacetonat
- Ethanol zu einer homogenen Lösung und Beschichten
einer dehäsiv ausgerüsteten Folie mit der Lösung, Abdampfen des Lösungsmittels, Abdecken des Laminats
mit allseitig elastischem Trägergewebe.
II. Herstellen eines scopolaminhaltigen Laminats durch Mischen von
-
saure Polyacrylatlösung
- Dodecanol
- Acetylaceton
- Acetylacetonat und
- Scopolaminbase
und Beschichten mit dieser Lösung einer dehäsiv ausgerüsteten Folie, Verdampfen des Lösemittels.
III. Herstellen eines physostigminhaltigen Laminats durch Mischen von
-
saure Polyacrylatlösung
- Dodecanol
- Physostigmin
-
basischem Methacrylat
- Aluminiumacetylacetonat
- Ethanol
und Beschichten mit dieser Lösung einer dehäsiv ausgerüsteten Folie, Verdampfen der Lösemittel.
IV. Entfernen der silikonisierten PE-Folie von den scopolamin-
und physostigminhaltigen Laminaten II und III, Transferieren von Laminatteilen II und III von vorgegebener Größe
nebeneinander mit der klebenden Seite auf das nach Abziehen der Abdeckfolie offenliegende wirkstofffreie Laminat (I) unter Bildung von zwei getrennten Reservoirteilen,
für das Parasympathikomimetikum und das Parasympathikolytikum, Abdecken der Reservoirteile mit einer Schutzfolie, Vereinzeln der Systeme durch Ausstanzen.
10. Verwendung des transdermalen therapeutischen Systems zur
Prophylaxe sowie zur Vorbehandlung einer Vergiftung eines
Organismus durch hochtoxische phosphororganische Nervengifte, wobei dem Organismus bereits vor der Giftexposition
eine deren Wirkung herabsetzende Dosis einer Wirkstoffkombination aus mindestens einem Parasympathikomimetikum
und mindestens einem Parasympathikolytikum verabreicht
wird.“
Die Klägerin trägt vor, die Gegenstände des Streitpatents seien nicht neu und beruhten jedenfalls nicht auf einer erfinderischen Tätigkeit. Der Gegenstand des Patentanspruchs 9 sei darüber hinaus nicht so deutlich und vollständig offenbart,
dass ein Fachmann ihn ausführen könne. Zur Begründung verweist sie auf folgende Druckschriften:
K2
DE 33 15 272 A1
DE 38 43 239 C1
K3 K4a Levy A. et al, „Human studies with transdermal physostigmine“ in Proc. 4th
Int. Symp. Protection Against Chemical Warfare Agents, Stockholm,
Sweden, 8-12 June 1992, Seiten 277 bis 284
K4b Meshulam Y. et al, „Protection against Soman and Sarin exposure by transdermal physostigmine and scopolamine“, Proc. Med. Def. Biosci. Rev.,
1993, 2, Seiten 811 bis 819
K4c Teilnehmerverzeichnis des 3rd Int. Symp. Protection Against Chemical
Warfare Agents, Umeå, Sweden, 11-16 June 1989
und
Levy D. et al, „A long-acting transdermal system for the treatment of organophos-phate poisoning“ in Proc. 3rd Int. Symp. Protection Against Chemical Warfare Agents, Umeå, Sweden, 11-16 June 1989, Seiten 151 bis 156
K5 Muñoz O. and Casale J. F., „Tropane Alkaloids from Latua pubiflora“ in
Z. Naturforsch. 58c (2003), Seiten 626 bis 628
K6
Forth W., Allgemeine und spezielle Pharmakologie und Toxikologie, 5. Auflage (1987), Seiten 105 und 106
K7
Brufani M. et al, „Anticholinesterase activity of a new carbamate, heptylphysostigmine, in view of its use in patients with Alzheimer-type dementia“ in
Europ. J. Biochem., Vol 157, 1986, Abstract
Römpp, Chemie Lexikon, 9. Auflage, Seite 2963
Schiller M. und Schmidt P.C., „Arzneistoffe zum Aufkleben“, Pharmazeuti-
K8
K9
sche Zeitung 2002, Ausgabe 22, Govi-Verlag
K10 EP 0 241 809 A1
K11 Römpp, Chemie Lexikon, 9. Auflage, Seite 4085
K12 Römpp, Chemie Lexikon, 9. Auflage, Seite 4070/71
K13 WO 95/15 755 A1
K14 Eingabe an das EPA vom 16. Juni 2003
K15 Teilnehmerverzeichnis des 4th Int. Symp. Protection Against Chemical
Warfare Agents, Stockholm, Sweden, 8-12 June 1992
K16 Römpp, Chemie Lexikon, 9. Auflage, Seiten 3506/07
K17 Gutachten von Prof. Dr. Geoffrey Lee vom 18. September 2006 nebst Anlagen
K18 Convention on the prohibition of the development, production, stockpiling
and use of chemical weapons and on their destruction, Article X, Seiten 35
bis 37
K19 US 5 106 831 A
K20 EP 0 279 977 A2
K21 EP 0 285 563 B1
K22 Sworn Statement vom 11. September 2006
K23 US 5 079 008 A (überreicht in der mündlichen Verhandlung).
Die Klägerin beantragt,
das deutsche Patent 43 42 174 für nichtig zu erklären.
Die Beklagte verteidigt das Streitpatent mit den in der mündlichen Verhandlung
überreichten 8 Patentansprüchen und beantragt, die Klage insoweit abzuweisen.
Der verteidigte Anspruch 1 lautet:
„1. Transdermales therapeutisches System zur Prophylaxe und
zur Vorbehandlung einer Vergiftung durch hochtoxische phosphororganische Nervengifte, das eine pharmazeutische Formulierung mit einer Wirkstoffkombination aus mindestens einem Parasymphatikometikum und mindestens einem Parasympathikolytikum aufweist, wobei es für das Parasymphatikometikum und das Parasympathikolytikum im gleichen Pflaster zwei getrennte Reservoirteile umfasst, die mit Abgabeflächen der Haut zugewandt sind, und in denen die Wirkstoffe in
einer Matrix enthalten sind.“
Wegen des Wortlauts der weiteren verteidigten Patentansprüche wird auf die Anlage zum Sitzungsprotokoll verwiesen.
Zur Stützung ihres Vorbringens verweist die Beklagte u. a. auf folgende Unterlagen:
Anlage A zum Schriftsatz vom 11. April 2005
Schreiben der TIB UB Hannover betreffend das Datum der öffentlichen Zugänglichkeit der Entgegenhaltung K4a in der UB Hannover
Anlage B zum Schriftsatz vom 12. Mai 2006
Schreiben des British Library Research Service betreffend das Datum der öffentlichen Zugänglichkeit der Entgegenhaltung K4a in der
British Library vom 3. April 2006
Anlagen A bis C zum Schriftsatz vom 25. September 2006
- Declaration for Nullity Proceeding vom 18. September 2006
- Satas D., „Handbook of Pressure Sensitive Adhesive Technology”, 1989, Seiten 396 bis 435
- „Transdermal delivery of Physostigmine/Hyoscine”, Summary of
clinical studies with prototype LTS Patches 1997 - 1999, dstl November 20, 2002
Anlagen A bis C zum Schriftsatz vom 12. Oktober 2006
- Auszug aus dem Herstellungsprotokoll für 3000 Physostigmin-
Scopolamin-Pflaster vom 15. November 1995
- Begleitschreiben zur Lieferung von 480 TTS an das
„Chemical & Biological Defense Establishment“
- „Effects of transdermal physostigmine and hyoscine on physiology and performance“, Ergebnisse einer Doppelblindstudie
durchgeführt in England 1999
Auszug aus
Chien Y.W., „Transdermal Controlled Systemic Medications“,
Marcel Dekker Inc., New York, 1987, überreicht in der mündlichen Verhandlung
Sie tritt dem Vorbringen der Klägerin entgegen und hält das Streitpatent in der verteidigten Fassung für patentfähig. Insbesondere ist sie der Ansicht, das Streitpatent beschreibe kein TTS mit beliebigen Wirkstoffen, sondern eine Kombination
von Alkaloiden, Scopolamin und Physostigmin, für die Bedarf bestehe. Dies zeige
das Giftgas-Attentat von Tokio, bei dem das phosphororganische Nervengift Sarin
eingesetzt worden sei. Trotz des Bestehens einer Chemiewaffenkonvention seien
ferner Giftgase nach wie vor verbreitet und auch die zahlreichen Vergiftungsfälle
beim Einsatz von Pestiziden in der Landwirtschaft bestätigten das Bedürfnis nach
einem zuverlässigen Antidot zur Prophylaxe sowie zur Vorbehandlung einer Vergiftung durch hochtoxische phosphororganische Nervengifte. Die beiden Alkaloide
hätten jedoch höchst unterschiedliche Eigenschaften; so sei z. B. Scopolamin flüssig und wasserlöslich, während Physostigmin fest und wasserunlöslich sei. Außerdem hätten die beiden Wirkstoffe eine geringe therapeutische Breite. Schon daraus ergäben sich technische Probleme bei der Formulierung der Wirkstoffe. Erst
die Beklagte habe ein Pflaster entwickelt, welches beim Menschen zuverlässig angewandt werden könne. Dabei sei besonders vorteilhaft, dass die Wirkstoffe auf
einem Pflaster angeordnet und in getrennten Reservoirteilen in einer Matrix enthalten seien, weil damit eine mechanische Zerstörung der Reservoirteile nicht
möglich sei und dennoch eine konstante Abgabe erzielt werden könne. Die technische Entwicklung bei den TTS sei aber zum Erreichen dieses Zieles einen anderen Weg gegangen, nämlich hin zur Entwicklung einer Membran, die die konstante
Freisetzung der Wirkstoffe steuern solle. Schließlich sei die mittels der vorgelegten
Studien belegte Wirksamkeit des patentgemäßen TTS Beleg für eine erfinderische
Tätigkeit.
Die Klägerin macht bezüglich des verteidigten Patentanspruchs 1 geltend, dass
getrennte Reservoirteile für die Wirkstoffe aus dem Stand der Technik bekannt
seien und die Einbindung derselben in eine Matrix ebenfalls Stand der Technik
sei. Dies werde im Streitpatent selbst beschrieben und sei auch der in der mündlichen Verhandlung übergebenen Entgegenhaltung K23 zu entnehmen; daraus gehe nämlich die Einbindung des Scopolamins in eine Matrix bereits hervor. Auch
schließe die Fassung des Patentanspruchs 1 nicht aus, dass das TTS Enhancer
enthalte, die die Permeation der Wirkstoffe durch die Haut unterstützten, und dass
weiterhin eine Steuermembran vorhanden sei, die die kontinuierliche Diffusion der
Wirkstoffe aus den Reservoirteilen regele.
Entscheidungsgründe§
Die zulässige Klage erweist sich als teilweise begründet.
Der geltend gemachte Nichtigkeitsgrund der mangelnden Patentfähigkeit führt zur
Nichtigkeit des Streitpatents in dem im Tenor genannten Umfang (§ 22 Abs. 1,
§ 21 Abs. 1 Nr. 1, § 21 Abs. 2 Satz 1 PatG).
I.
1. Das Streitpatent betrifft ein transdermales therapeutisches System sowie ein
Verfahren zur kombinierten transdermalen Anwendung von Physostigmin und
Scopolamin für die Prophylaxe und zur Vorbehandlung einer Vergiftung durch
hochtoxische phosphororganische Cholinesterasehemmer, wie z. B. Soman. Das
Streitpatent soll insbesondere pharmazeutische Formulierungen zur Verfügung
stellen, die für diese Anwendung geeignete Wirkstoffe ohne schädliche Nebenwirkungen in kontrollierter Weise freisetzen (Streitpatentschrift Seite 2, Z. 3 bis 8).
Es sind demgegenüber aus dem Stand der Technik Wirkstoffe oder Wirkstoffkombinationen und Pflasterauflagen, wie sie z. B. in der DE-OS 26 04 718, der
WO 91/15176 oder der DE-OS 31 16 860 beschrieben sind, bekannt, die der Behandlung von Übelkeit und Erbrechen, seniler Demenz oder zur Unterdrückung
der Nebenwirkung Anticholinergie, welche durch bestimmte Medikamente hervorgerufen wird, dienen; Hinweise auf eine Anwendung derselben zur Prophylaxe
und zur Vorbehandlung einer Vergiftung durch hochtoxische phosphororganische
Nervengifte lassen sich diesen Schriften jedoch nicht entnehmen (Streitpatentschrift Seite 3, Z. 2 bis 28).
2. Aufgabe des Streitpatents ist es daher, eine spezielle pharmazeutische Formulierung von Wirkstoffen zur transdermalen Anwendung als Hautpflaster zur
möglichst nebenwirkungsfreien Prophylaxe und zur Vorbehandlung einer Vergiftung durch hochtoxische phosphororganische Cholinesterasehemmung anzugeben, mit folgender Zielsetzung:
-
-
-
kontinuierliche gleichmäßige Freisetzung der Wirkstoffe über 72 Stunden hinweg,
die Schutzwirkung der Wirkstoffe soll höher sein als die Schutzwirkung von
Atropin und reaktivierendem Oxim,
unerwünschte Wirkungen, z. B. Leistungsbeeinträchtigungen, sollen in der
gewählten Dosierung nicht eintreten (Streitpatentschrift, Seite 3, Z. 29
bis 38).
3. Zur Lösung beschreibt Anspruch 1 in der verteidigten Fassung ein
1. Transdermales therapeutisches System zur Prophylaxe und zur Vorbehandlung einer Vergiftung durch hochtoxische phosphororganische
Nervengifte,
2. das eine pharmazeutische Formulierung mit einer Wirkstoffkombination aus mindestens einem Parasymphatikometikum und mindestens
einem Parasympathikolytikum aufweist,
3a. wobei es für das Parasymphatikometikum und das Parasympathikolytikum im gleichen Pflaster
3b. zwei getrennte Reservoirteile umfasst, die mit Abgabeflächen der Haut
zugewandt sind,
4. und in denen die Wirkstoffe in einer Matrix enthalten sind.
Das Verfahren zur Herstellung eines TTS nach dem verteidigten Anspruch 9 umfasst vier Arbeitsschritte I - IV, durch die ein Pflaster aufgebaut wird, das auf der
gesamten der Haut zugewandten Fläche klebrig ist, getrennte Reservoirteile für
die Wirkstoffe in vorgegebenen Größen nebeneinander und einen wirkstofffreien
Kleberand enthält (Streitpatent, S. 4, Z. 65 bis 67 i. V. m. Fig. 1). Zur Vermeidung
von Wiederholungen und Schreibarbeit wird zu Einzelheiten auf den erteilten Anspruch 9 verwiesen, von dem sich der verteidigte allein durch die Einfügung von
„zur Prophylaxe und zur Vorbehandlung einer Vergiftung durch hochtoxische
phosphororganische Nervengifte“ zwischen „Systems“ und „nach“ unterscheidet.
Als zuständiger Fachmann wird ein Pharmazeut oder Diplom-Chemiker mit Erfahrung in der Entwicklung von transdermalen therapeutischen Systemen angesehen.
II.
1. Das Streitpatent war ohne Weiteres in dem Umfang für nichtig zu erklären, als
die Beklagte es nicht mehr verteidigt. Die Beschränkung des Streitpatents gemäß
verteidigtem Anspruch 1, die zum einen die Einbindung der Wirkstoffe in eine Matrix bedeutet und zum anderen in dem Verzicht auf die Ausführungsvariante besteht, bei der das Parasymphatikomimetikum und das Parasympathikolytikum als
Gemisch in einem Reservoirteil im gleichen Pflaster enthalten sind, hält sich im
Rahmen der ursprünglichen Offenbarung und des erteilten Patents (Streitpatentschrift Seite 3, Z. 47 bis 57 i. V. m. den Ansprüchen 6 und 7).
Das in dem einzigen bestandsfähigen Anspruch beschriebene Verfahren zur Herstellung eines TTS geht auf den erteilten Anspruch 9 zurück. Das danach hergestellte Verfahrensprodukt, dessen Indikation auf die Prophylaxe und die Vorbehandlung einer Vergiftung durch hochtoxische phosphororganische Nervengifte
gerichtet ist, weist die Merkmale der Gegenstände der erteilten Ansprüche 1, 6
und 8 auf. Insofern liegt keine unzulässige Erweiterung des Herstellungsverfahrens selbst und des Schutzbereiches des Streitpatents durch Streichung der Rückbeziehung auf die erteilten Patentansprüche 1 bis 8 vor.
2. Der Gegenstand des im Tenor aufgeführten Verfahrensanspruchs ist auch so
deutlich und vollständig offenbart, dass ein Fachmann ihn ausführen kann. Es wird
in der Beschreibung bzw. im Beispiel ein Weg aufgezeigt, das Verfahren auszuführen. Dies genügt nach höchstrichterlicher Rechtsprechung unter Ausführungsgesichtspunkten, denn das deutsche Recht fordert lediglich, dass ein gangbarer
Weg zur Ausführung der Erfindung zu offenbaren ist (BGH, GRUR 2001, 813 (IV) -
Taxol). Das im Beispiel des Streitpatents erörterte Verfahren zur Herstellung des
TTS verwendet eine saure Polyacrylatlösung als Basis für die Ausbildung einer
haftklebenden Matrix als Speicherreservoir. Soweit die Klägerin bestreitet, dass
am Anmeldetag des Streitpatents zur Herstellung eines TTS saure Lösungen von
Polyacrylaten nicht zur Verfügung gestanden hätten und der Fachmann mit solchen nicht vertraut gewesen sei, kann ihr nicht beigetreten werden. Der Fachmann
versteht unter einer sauren Polyacrylatlösung die Lösung eines Polyacrylates, in
dem (Meth)acrylsäurereste als freie Säuregruppen vorliegen; solche Copolymerisate sind dem Fachmann hinlänglich bekannt, z. B. aus dem von der Beklagten
vorgelegten Auszug aus dem „Handbook of Pressure Sensitive Adhesive Technology“ (Anlage B zum Schriftsatz vom 25. September 2006). Ob die sauer reagierenden Gruppen schon als Bestandteile bei der Copolymerisation eingebracht
worden sind oder erst durch Zugabe einer Säure zu den Copolymerisaten mit
Salz- oder Amidgruppen erzeugt werden, ist dabei unerheblich. Nicht zuzustimmen ist der Klägerin ferner bezüglich ihres Einwandes, wonach eine saure Lösung
unweigerlich zur Zersetzung des Wirkstoffes Scopolamin führen müsse, weshalb
das Verfahren auch aus diesem Grund nicht ausführbar sei. Da Scopolamin sowohl in saurer als auch in basischer Lösung hydrolysiert wird (K11, rechte Sp.),
wird der Fachmann bestrebt sein, seine Herstellungsbedingungen so einzustellen,
dass der Wirkstoff nicht während der Lagerung und vor der bestimmungsgemäßen
Applikation zersetzt wird. Im Übrigen hat der Fachmann z. B. aus dem im Gutachten K17 zitierten Stand der Technik 174_14, Seite 588, linke Spalte, vorletzter Absatz, Hinweise auf das Stabilitätsoptimum von Scopolamin in wässriger Lösung im sauren Bereich bei pH 3,2 bis 3,6, so dass der geeignete pH-Wert ohne
Weiteres einzustellen ist.
3. Die Gegenstände der verteidigten Patentansprüche 1 bis 5, 8 und 10 erweisen
sich als nicht rechtsbeständig, da sie zwar - was in der mündlichen Verhandlung
nicht mehr in Abrede gestellt wurde - neu sind, aber gegenüber der Lehre der Entgegenhaltungen K4c in Verbindung mit den Druckschriften DE 38 43 239 C1 (K3)
und DE 36 42 931 A1 (K17 - Anlage Lee_174_10) nicht auf einer erfinderischen
Tätigkeit beruhen.
3.1. Ein TTS mit den Merkmalen des verteidigten Patentanspruchs 1 ergibt sich in
nahe liegender Weise aus dem Stand der Technik.
Der Fachmann, der sich vor die vorstehend genannte Aufgabe gestellt sieht (II.2),
findet in der Entgegenhaltung K4c bereits eine Anregung zur Lösung der Aufgabe.
Er erfährt aus dieser Druckschrift, deren Vorveröffentlichung die Beklagte in der
mündlichen Verhandlung nicht mehr widersprochen hat, dass sich ein transdermales therapeutisches System, bestehend aus einer Wirkstoffkombination aus einem Parasymphatikomimetikum, hier ein physostigminhaltiges Pflaster, und einem
Parasympathikolytikum, hier ein scopolaminhaltiges Pflaster, zur Prophylaxe und
zur Vorbehandlung einer Vergiftung durch hochtoxische phosphororganische Nervengifte gemäß den Merkmalen 1 und 2 der vorstehenden Merkmalsanalyse des
verteidigten Patentanspruchs 1 im Tierversuch bewährt hat (S. 151, letzter Abs.
und S. 154, Abs. 1 bis 3 unter Tab. 1). Die Wirkstoffe sind in zwei getrennten Reservoirteilen - Merkmal 3b. - enthalten, die im Unterschied zum TTS nach Anspruch 1 gemäß Merkmal 3a. jedoch nicht im gleichen Pflaster umfasst sind
(S. 154, 2. Abs. nach Tab., letzter Satz i. V. m. S. 151, letzter Abs.). Auch ist in der
Entgegenhaltung K4c nicht beschrieben, dass die Wirkstoffe in einer Matrix - gemäß Merkmal 4 - enthalten sind.
Diese Unterschiede können jedoch die erfinderische Tätigkeit des Gegenstandes
nach Anspruch 1 nicht begründen. Zum einen wird in der Streitpatentschrift selbst
darauf hingewiesen, dass es Stand der Technik und somit Wissen des Fachmannes mit Erfahrung in der Herstellung von TTS ist, pharmazeutische Wirkstoffe, wie
Physostigmin, in einer Matrix zu binden, von der aus sie dann in der gewünschten
allmählichen, konstanten und kontrollierten Weise abgegeben werden (Streitpatentschrift S. 3, Z. 47 bis 57 i. V. m. DE 38 43 239 C1=K3, Sp. 1, Z. 48 bis 56
i. V. m. Sp. 2, Z. 34 bis 38). Zum anderen weiß der Fachmann aus der von der
Klägerin mit dem Gutachten K17 als Anlage Lee_174_10 vorgelegten und zum
Stand der Technik gehörenden Druckschrift DE 36 42 931 A1, dass die Selbstmedikation von getrennt, aber zeitgleich zu verabreichenden Wirkstoffen erleichtert
wird, wenn diese in einem TTS kombiniert werden (vgl. DE 36 42 931 A1, Sp. 5
Z. 55 bis 66). Kein anderes Ziel soll aber gerade auch mit dem TTS nach Anspruch 1 erreicht werden, wie dies die Beklagte in ihrem Schriftsatz vom
12. Mai 2006, Seite 7, letzter Absatz, mit Hinweis auf eventuelle Stresssituationen
im Anwendungsfall erörtert hat. Somit ist auch Merkmal 3a. dem Wissen des
Fachmannes zuzurechnen.
Die Beklagte hat hierzu zwar geltend gemacht, dass das aus der K4c bekannte
transdermale therapeutische System, welches dort im Tierversuch getestet wurde,
ungeeignet gewesen sei, beim Menschen angewandt zu werden. So werde das
Physostigmin zusammen mit einem Enhancer, hier Propionsäure, angewandt.
Weil Propionsäure Haut reizende Wirkung entfalte, könne es beim Menschen über
einen längeren Zeitraum aber nicht eingesetzt werden. Auch sei die Konzentration
des Scopolamins in einem Scopoderm-Pflaster®, wie es in K4c beschrieben sei
und üblicherweise hinter dem Ohr angebracht werden müsse, weil dort die Haut
aufnahmefähiger sei, für die Anbringungen an anderen Hautpartien viel zu gering,
um noch die im Streitpatent gewünschte Wirkung erzielen zu können. Schließlich
sei das Scopoderm-Pflaster® der K4c auch kein Matrixpflaster. Insgesamt könne
das transdermale therapeutische System aus K4c daher die Wirkung des Streitpatents nicht erzielen. Bessere Daten für andere mögliche Wirkstoffformulierungen
gebe es aber nicht.
Diesen Einwänden kann indessen nicht gefolgt werden.
Der Ersatz von Pads durch Matrixpflaster ist - wie vorstehend erwähnt - bereits
durch die DE 38 43 239 C1 und die DE 36 42 931 A1 auf Grund der zu erwartenden Vorteile nahe gelegt. Ferner weisen schon die Autoren der K4c darauf hin,
dass die Ergebnisse der Tierexperimente bedeutende Relevanz für die klinische
Verwendung der Wirkstoffe zum Schutz vor einer Vergiftung durch hochtoxische
phosphororganische Nervengifte haben (S. 154, letzter Abs.). Sie führen den
Fachmann dazu, sie für eine Anwendung beim Menschen in Betracht zu ziehen.
Ferner geht aus der von der Klägerin in der mündlichen Verhandlung ergänzend
vorgelegten K23 hervor, dass TTS mit in einer Matrix eingebettetem Scopolamin-
Zusatz Stand der Technik sind (Ansprüche 1 und 5). Auch soweit die Beklagte
dazu noch geltend macht, die Lehre der K23 vermittle lediglich, dass bei Einbettung von Scopolamin in die Matrix eines TTS zwingend noch die Anwesenheit eines Enhancers, hier z. B. Cinneol, vorgeschrieben sei (Anspruch 1), der jedoch
auch negative Wechselwirkungen erzeugen könne, kann dem nicht gefolgt werden. Denn zum einen schließt die Formulierung des geltenden Anspruches 1 die
Anwesenheit eines Enhancers nicht aus und zum anderen ist es für den Fachmann eine Selbstverständlichkeit, für eine Therapie beim Menschen nur physiologisch verträgliche Enhancer einzusetzen. Gegenstandslos wird aus Sicht des Senats mit dem in der mündlichen Verhandlung vorgelegten Hinweis der Klägerin auf
die K23 auch die Behauptung der Beklagten, wonach die Einbettung des flüssigen
Scopolamins in eine Matrix erstmals durch das Streitpatent den Vorteil vor einer
mechanischen Zerstörung eines Reservoirs geboten hätte (vgl. K23, Anspruch 1).
Ersichtlich verfolgt die knapp zwei Jahre vor dem Anmeldetag des Streitpatents
veröffentlichte K23 auch nicht mehr die Weiterentwicklung einer Steuermembran,
so dass der Einwand der Beklagten - gestützt auf die in der mündlichen Verhandlung übergebene Literaturstelle „Transdermal controlled systemic Medications“
aus 1987 - die Entwicklung der Technik habe mit der Weiterentwicklung einer
Steuermembran eine andere Richtung eingeschlagen, es habe folglich gewissermaßen ein Vorurteil der Fachwelt bestanden, nicht zu überzeugen vermag.
Der Senat hat auch erwogen, ob die von der Beklagten vorgelegten Studien als
Beleg für die Wirksamkeit des TTS beim Menschen eine erfinderische Tätigkeit
begründen können, wie die Beklagte dies zur Stütze ihres Vorbringens in der
mündlichen Verhandlung ausgeführt hat (Anlagen C zu den Schriftsätzen vom
25. September und 12. Oktober 2006). Selbst wenn diese Studien einen überraschenden und unerwarteten Effekt belegen könnten, wäre damit allein die erfinderische Tätigkeit einer nahe liegenden Lehre nicht zu begründen (BGH, GRUR
2003, 317 - Kosmetisches Sonnenschutzmittel). Wie vorstehend ausgeführt bestand auch im vorliegenden Fall für den Fachmann eine Veranlassung, von den im
Stand der Technik angelegten Maßnahmen Gebrauch zu machen.
Das TTS gemäß verteidigtem Anspruch 1 beruht daher nicht auf einer erfinderischen Tätigkeit.
3.2. Gleiches gilt für die Gegenstände der Patentansprüche 2 bis 5, 8 und 10. Gemäß dem verteidigten Anspruch 2 ist das Parasympathikolytikum ausgewählt aus
der Gruppe der Tropaalkaloide; dies trifft für das in Anspruch 8 ausdrücklich genannte Scopolamin zu (vgl. gutachtlich K5, S. 628, rechte Sp.). Das Parasympathikomimetikum soll gemäß Anspruch 3 indirekt wirksame Acetylcholinesterasehemmer umfassen; zu dieser Gruppe von Wirkstoffen zählt ausweislich der Ansprüche 5 und 8 das Physostigmin. Auch die Verwendung des TTS gemäß verteidigtem Patentsanspruch 10 beruht aus den vorgenannten Gründen ebenfalls nicht
auf einer erfinderischen Tätigkeit (K4c: S. 151, letzter Abs. und S. 154, Abs. 1
bis 3 unter Tab. 1).
4. Der im Wortlaut aus dem Tenor hervorgehende Anspruch, der - wie unter II.1.
ausgeführt - inhaltlich dem verteidigten Anspruch 9 entspricht, erweist sich als
rechtsbeständig.
4.1. Das Verfahren zur Herstellung eines TTS nach diesem Anspruch ist neu.
Dies hat auch die Klägerin eingeräumt und geht im Einzelnen aus den nachfolgenden Erörterungen zur erfinderischen Tätigkeit hervor.
4.2. Das Herstellungsverfahren eines TTS zur Prophylaxe und zur Vorbehandlung einer Vergiftung durch hochtoxische phosphororganische Nervengifte mit
dem im Anspruch genannten Maßnahmen beruht auf einer erfinderischen Tätigkeit.
Den nächst kommenden Stand der Technik beschreibt die Entgegenhaltung K3. In
dieser Entgegenhaltung wird das Ziel angestrebt, Physostigmin oder eines seiner
pharmazeutisch verträglichen Salze in Form eines TTS zur Behandlung der Alzheimer Krankheit bereitzustellen, welches das Physostigmin über einen Zeitraum
von 24 Stunden kontrolliert abgibt und welches sich während der Lagerung nicht
merklich zersetzt (Sp. 1, Z. 48 bis 56). Zur Herstellung des physostigminhaltigen
Laminats - entsprechend dem patentgemäßen Arbeitsschritt III - wird gemäß K3
der Wirkstoff zusammen mit den Bestandteilen der haftklebenden Reservoirschicht in Lösung homogen vermischt und auf die wirkstoffundurchlässige Deckschicht aufgetragen, worauf gegebenenfalls das oder die Lösemittel verdampft
werden (Sp. 3, Z. 22 bis 28). Das Abdecken mit einer Schutzfolie und anschließende Ausstanzen erfolgt bei K3 nach dem Auftrag der Reservoirschicht auf die
Deckschicht und dem Entfernen des Lösemittels (Sp. 3, Z. 49 bis 51).
Im Unterschied zum Verfahren nach dem Streitpatent wird in K3 jedoch weder die
Herstellung eines wirkstofffreien Laminats I noch die dem Arbeitsschritt II entsprechende Herstellung eines scopolaminhaltigen Laminats beschrieben. Damit weist
das in K3 angegebene Verfahren auch nicht das in Arbeitsschritt IV streitpatentgemäß vorgenommene Verbinden der wirkstoffhaltigen Laminate II und III mit dem
Laminat I auf.
Somit kann K3 dem Fachmann keine Anregung dahingehend vermitteln, zur Lösung der dem Streitpatent zu Grunde liegenden Aufgabe ein Verfahren zur Herstellung eines transdermalen therapeutischen Systems zur Prophylaxe und zur
Vorbehandlung einer Vergiftung durch hochtoxische phosphororganische Nervengifte nach dem einzigen Patentanspruch gemäß Urteilsformel bereitzustellen.
Auch den weiteren Entgegenhaltungen kann der Fachmann keine Anregungen
entnehmen, die ausgehend von K3 zur Lehre des verteidigten Anspruches 9 führen.
Die Lehre der Entgegenhaltung K2 geht insoweit nicht über die der K3 hinaus, als
sie dem Fachmann ebenfalls keine Hinweise auf die im patentgemäßen Verfahren
verwendeten Substanzen und Lösungsmittel zur Herstellung der Laminate I, II
und III gibt und insbesondere im Unterschied zum streitpatentgemäßen TTS einen
übereinander geschichteten Aufbau entweder gesättigter Wirkstoffreservoire oder
mit einem Wirkstoffgradienten versehene Reservoire vorsieht (Anspruch 1).
Die Entgegenhaltung K21 offenbart ein Verfahren zur Herstellung eines TTS für
die transdermale Anwendung von zwei Wirkstoffen, nämlich von Oestrogenen und
Gestagenen, bei dem nacheinander die Bestandteile eines TTS auf eine Schutzschicht aufgetragen und gegebenenfalls miteinander verschweißt werden (Anspruch 3). Es wird dort zwar ausführlich auf mögliche Formulierungen einer - wirkstoffhaltigen - Klebeschicht Bezug genommen, die die Abgabe der Wirkstoffe erfolgt jedoch stets über eine Steuermembran (S. 3, Z. 13 bis 22; S. 4, Z. 39 bis 44;
S. 5, Z. 9 bis 22).
Das aus der Druckschrift K23 bekannte Matrixpflaster enthält keine Wirkstoffkombination, sondern als einzigen Wirkstoff Scopolamin (Sp. 6, Beispiel 1, Z. 37 bis 53
i. V. m. Sp. 3, Z. 60 bis 65 und Anspruch 1), zudem ist die wirkstoffhaltige Matrix
direkt auf eine Polyester-Deckschicht aufgebracht (Sp. 6, Z. 56 bis 62).
Die übrigen Druckschriften K4c, K5 bis K10, K11 bis K18, K20 und K22 enthalten
weder Hinweise auf die Hilfsstoffe noch auf Arbeitsschritte, die den Fachmann zu
dem Herstellungsverfahren nach Anspruch 9 hätten anregen können. Selbst die
Druckschrift K19, die beschreibt, Physostigmin und/oder Scopolamin in Kombination mit einem anderen Wirkstoff in einem TTS zur Behandlung von Demenz-Erkrankungen, wie Alzheimer, einzusetzen, gibt dem Fachmann keine weiteren Anregungen zur Herstellung eines TTS nach dem einzigen Patentanspruch gemäß
Urteilsformel (Brückenabs. Sp. 2/3 i. V. m. Sp. 4, Z. 18 bis 31 und 58 bis 66 und
Ansprüchen 1, 2 und 9). Gleiches gilt für die im Partei-Gutachten K17 zitierten
Druckschriften (174_3 bis 174_6 und 174_10/11).
Der Einwand der Klägerin, wonach es sich bei dem Verfahren nach dem verteidigten Anspruch 9 nur scheinbar um zahlreiche Verfahrensschritte handle, die
überdies, wie z. B. Trocknen und Verdampfen, bekannt seien, mag zwar zutreffen.
Auf die Anzahl der Schritte kommt es bei der Beurteilung der erfinderischen Tätigkeit des Herstellungsverfahrens jedoch nicht entscheidend an. Vielmehr findet der
Fachmann ausgehend von K3 in keiner der zahlreichen Entgegenhaltungen Anregung, eine saure Polyacrylatlösung in Verbindung mit einem basischen Methacrylat und den jeweiligen weiteren Hilfsmitteln gleichermaßen zu einem wirkstofffreien
Laminat I und zu - die durchaus unterschiedlichen Wirkstoffe Physostigmin und
Scopolamin enthaltenden - Laminaten II und III zu verarbeiten und diese in zwei
getrennten Reservoirteilen mit vorgegebenen Größen nebeneinander auf dem
wirkstofffreien Laminat ohne eine Steuermembran anzuordnen, die zu einem TTS
mit allseitig geschützten und vollflächig klebrigen Wirkstoffreservoirteilen führen.
Nach alledem war die Rechtsbeständigkeit des im Tenor aufgeführten Verfahrensanspruchs festzustellen.
III.
Die Kostenentscheidung beruht auf § 84 Abs. 2 PatG i. V. m. § 92 Abs. 1 ZPO.
Die Entscheidung über die vorläufige Vollstreckbarkeit auf § 99 Abs. 1 PatG
i. V. m. § 709 Satz 1 und Satz 2 ZPO.
gez.
Unterschriften