BPatG Urteil vom 04.08.2009 – 3 Ni 52/07 (EU)

BUNDESPATENTGERICHT

IM NAMEN DES VOLKES

Verkündet am 4. August 2009 …

In der Patentnichtigkeitssache

3 Ni 52/07 (EU)

(Aktenzeichen)

… 08.05

…

betreffend das europäische Patent 0 896 537

(DE 597 00 356)

hat der 3. Senat (Nichtigkeitssenat) des Bundespatentgerichts auf Grund der

mündlichen Verhandlung vom 4. August 2009 unter Mitwirkung der Vorsitzenden

Richterin Dr. Schermer sowie der Richterinnen Martens und

Dipl.-Chem. Dr. Proksch-Ledig, des Richters Dipl.-Chem. Dr. Gerster und der

Richterin Dipl.-Chem. Dr. Münzberg

für Recht erkannt:

1. Die Klage wird abgewiesen.

2. Die Klägerin trägt die Kosten des Rechtsstreits.

3. Das Urteil ist hinsichtlich der Kosten gegen Sicherheitsleistung

in Höhe von 120 % des zu vollstreckenden Betrages vorläufig

vollstreckbar.

Die Beklagte ist eingetragene Inhaberin des am 7. März 1997 als internationale

PCT-Anmeldung mit der Veröffentlichungsnummer WO 97/34600 angemeldeten,

die Priorität der deutschen Patentanmeldung DE 196 10 955 vom 20. März 1996

in Anspruch nehmenden, u. a. mit Wirkung für die Bundesrepublik Deutschland

erteilten europäischen Patents 0 896 537 B1 (Streitpatent), das vom Deutschen

Patent- und Markenamt unter der Nummer 597 00 356 geführt wird. Das Streitpatent betrifft ein „Kombinationspräparat, enthaltend 5-Methylisoxazol-4-carbonsäure-(4-trifluormethyl)-anilid und N-(4-Trifluormethylphenyl)-2-cyan-3-hydroxycrotonsäureamid“ und umfasst in der erteilten Fassung 11 Patentansprüche, die

wie folgt lauten:

1. Feste Zubereitung, enthaltend

die Komponente 1) 5-Methylisoxazol-4-carbonsäure-(4-trifluormethyl)-anilid,

die Komponente 2) die Verbindung der Formel I

und/oder eine stereoisomere Form der Verbindung der Formel I und/oder ein physiologisch verträgliches Salz der Verbindung der Formel I, und

3) einen pharmazeutisch verträglichen Träger,

dadurch gekennzeichnet, dass der Gehalt der Komponente 1

von 2 bis 20 mg beträgt und der Gehalt der Komponente 2 von

0,3 % bis 50 % der Komponente 1) beträgt.

2. Zubereitung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,

dass der Gehalt der Komponente 2) von 0,5 % bis 20 % der

Komponente 1) beträgt.

3. Zubereitung gemäß der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass der Gehalt der Komponente 2) von 0,8 % bis

15 % der Komponente 1) beträgt.

4. Zubereitung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1

bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass der Gehalt der Komponente 2) von 1 % bis 10 % der Komponente 1 beträgt.

5. Zubereitung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1

bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass der Gehalt der Komponente 2) von 1 % bis 5 % der Komponente 1 beträgt.

6. Zubereitung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1

bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass es die Komponenten 1

und 2 in einer Darreichungsform zur rektalen oder oralen Applikation enthält.

7. Zubereitung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1

bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Komponenten 1 und 2

in gleichartigen, getrennten Darreichungsformen zur zeitlich

gemeinsamen Verabreichung vorliegen.

8. Zubereitung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1

bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Komponenten 1 und 2

in getrennten, unterschiedlichen Darreichungsformen zur zeitlich gemeinsamen Verabreichung vorliegen.

9. Verwendung der Zubereitung gemäß einem oder mehreren der

Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von immunologischen Erkrankungen.

10. Verwendung der Zubereitung gemäß einem oder mehreren der

Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von akuten immunologischen Ereignissen wie Sepsis, Allergie, Graft-versus-Host-Reaktionen oder Host-versus-

Graft-Reaktionen oder Autoimmunerkrankungen wie rheumatoide Arthritis, systemischem Lupus erythematodes oder multipler Sklerose oder Psoriasis, atopischer Dermatitis, Asthma,

Urtikaria, Rhinitis, Uveitis, Typ II-Diabetes, zystischer Fibrose,

Kolitis, Leberfibrose oder Krebserkrankungen wie Lungenkrebs, Leukämie, Eierstockkrebs, Sarkome, Kaposi’s Sarkom,

Meningiom, Darmkrebs, Lymphknotenkrebs, Hirntumore,

Brustkrebs, Pankreaskrebs, Prostatakrebs oder Hautkrebs.

11. Verfahren zur Herstellung der Zubereitung gemäß einem oder

mehreren der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet,

dass man 5-Methylisoxazol-4-carbonsäure-(4-trifluormethyl)-

anilid, die Verbindung der Formel I und/oder ein physiologisch

verträgliches Salz der Verbindung der Formel I und/oder eine

stereoisomere Form der Verbindung der Formel I und einen

pharmazeutischen Träger zu einer pharmazeutischen Darreichungsform verarbeitet.

Die Klägerin macht geltend, das Streitpatent sei gemäß Art. II § 6 Abs. 1 Nr. 1 Int-

PatÜG i. V. m. Art. 138 Abs. 1 a) EPÜ für nichtig zu erklären, weil sein Gegenstand nicht neu sei und sich für den Fachmann aus dem Stand der Technik in nahe

liegender Weise ergebe. Zur Begründung beruft sie sich auf folgende Unterlagen:

NIK1 EP 0 896 537 B1 (Streitpatent)

NIK2 EP 0 217 206 A2

NIK3 Eicher, T. und Hauptmann, S., „Chemie der Heterocyclen-Struktur,

Reaktionen und Synthesen“, 1994 Georg Thieme Verlag Stuttgart

New York, S. 138 bis 139

NIK4 Akhrem, A. A. et al., „Isoxazole Derivatives in the Synthesis of Bifunctional Compounds by Cleavage of the Heteroring (Review)“ -

UDC 547.786'435'442'435 - 1982 Plenum Publishing Corporation,

S. 853 bis 868

NIK5 EP 0 797 989 A1

NIK6 EP 0 013 376 A2

NIK7 ChemCon GmbH, Freiburg

i. Br.: Vergleichsversuch vom

11. Oktober 2007 - „Synthesis of 5-Methylisoxazol-4-carbonic

acid-(4-trifluormethyl)anilid“

Die Klägerin beantragt,

das europäische Patent EP 0 896 537 mit Wirkung für das Hoheitsgebiet der Bundesrepublik Deutschland in vollem Umfang für

nichtig zu erklären.

Die Beklagte beantragt,

die Klage abzuweisen.

Hilfsweise verteidigt sie das Streitpatent mit den Patentansprüchen gemäß den

Hilfsanträgen 1 oder 2, jeweils eingereicht mit Schriftsatz vom 21. Juli 2009.

Sie tritt dem Vorbringen der Klägerin entgegen und hält das Streitpatent für patentfähig. Zur Stütze ihres Vorbringens verweist sie u. a. auf folgende Dokumente:

NiB1

EP 0 607 777 A2

NiB2 US 5 547 970 A

NiB3 US 5 554 637 A

NiB4 US 5 556 870 A

NiB5

Versuchsbericht - “Herstellung von 5-Methylisoxazol-4-carbonic

acid-(4-trifluormethyl)anilid

(Leflunomid)” der Sanofi-Aventis

GmbH vom 31. Juli 2009, Verfasser: Dr. Florian Blume

Wegen weiterer Einzelheiten des Vorbringens der Parteien sowie der hilfsweise

verteidigten Fassung der Patentansprüche wird auf den Akteninhalt verwiesen.

Die zulässige Klage erweist sich als nicht begründet. Der geltend gemachte Nichtigkeitsgrund der fehlenden Patentfähigkeit (Art. II § 6 Abs. 1 Nr. 1 IntPatÜG

i. V. m. Art. 138 Abs. 1 a) EPÜ) liegt nicht vor, so dass die Klage abzuweisen war.

I.

1. Das Streitpatent betrifft feste Zubereitungen von Leflunomid und Teriflunomid,

deren Verwendung zur Behandlung von immunologischen Erkrankungen sowie

ein Verfahren zur Herstellung dieser Zubereitungen.

2. Nach den Angaben im einleitenden Teil der Streitpatentschrift, war es vor dem

Prioritätstag bekannt, dass 5-Methylisoxazol-4-carbonsäure-(4-trifluormethyl)-anilid (= Leflunomid) antirheumatisch, antiphlogistisch, antipyretisch und analgetisch

wirksam ist und auch zur Behandlung von multipler Sklerose eingesetzt werden

kann. Zum maßgeblichen Zeitpunkt war es gemäß EP 0 217 206 (= NIK2) ferner

bekannt, dass N-(4-Trifluormethylphenyl)-2-cyan-3-hydroxycrotonsäureamid (= Teriflunomid) immunmodulierende Eigenschaften hat und sich zur Behandlung von

chronischer Graft-versus-Host-Krankheit und Autoimmunerkrankungen, wie systemischem Lupus erythematodes, eignet. In diesem Zusammenhang wird zudem

beschrieben, dass pharmazeutische Präparate verabreicht werden können, die einen der beiden Wirkstoffe in einer Dosierung von 10 bis 200 mg, bevorzugt 50 bis

100 mg, als Injektionslösung insbesondere auf Basis von Teriflunomid auch in einer Dosierung von 1 bis 30 mg und bei rektaler Verabreichung in einer Dosierung

von 50 bis 300 mg enthalten. Allerdings zeige die orale Applikation von 5 mg/kg

oder 10mg/kg jeweils der Verbindung 1 oder 2 alleine keine signifikante Wirkung

(vgl. NIK1 Abs. [0001] und [0002]).

3. Vor diesem Hintergrund ist die dem Streitpatent zugrunde liegende Aufgabe

darin zu sehen, eine pharmazeutische Zusammensetzung auf Basis dieser Komponenten für den Bereich der immunsupressiven Therapie mit verbesserter Wirkung bei geringerer Dosierung bereitzustellen.

4. Gelöst wird diese Aufgabe durch die Bereitstellung einer

1.

festen Zubereitung, enthaltend

2. 5-Methylisoxazol-4-carbonsäure-(4-trifluormethyl)-anilid

(= Leflunomid), und

3. N-(4-Trifluormethylphenyl)-2-cyan-3-hydroxycrotonsäureamid

(= Teriflunomid) und/oder eine stereoisomere Form und/oder

ein physiologisch verträgliches Salz der Komponente 2),

4. einen pharmazeutisch verträglichen Träger, wobei

5. der Gehalt

a) von Leflunomid (Komponente 1.) 2 bis 20 mg und

b) von Teriflunomid (Komponente 2.) 0,3 bis 50 % von Leflunomid beträgt.

Die Aufgabe wird gemäß den Patentansprüchen 9 und 10 ferner gelöst durch die

Verwendung dieser Zubereitungen zur Behandlung von immunologischen Erkrankungen bzw. von akuten immunologischen Ereignissen.

Sie wird darüber hinaus gemäß Patentanspruch 11 gelöst durch ein Verfahren zur

Herstellung der Zubereitungen.

5. Der zuständige Fachmann ist ein Team zumindest aus einem promovierten

Chemiker oder Pharmazeuten, mit mehrjähriger Industriepraxis und speziellen

Kenntnissen auf dem Gebiet der Arzneimittelentwicklung, sowie einem in der Forschung tätigen Mediziner, mit Erfahrung auf dem Gebiet der Immunologie.

II.

Das Streitpatent in der erteilten Fassung erweist sich als bestandsfähig. Die Klägerin hat den Senat nicht vom Vorliegen der Nichtigkeitsgründe unter dem Gesichtspunkt der fehlenden Neuheit und der mangelnden erfinderischen Tätigkeit

überzeugen können.

1. Die mit Patentanspruch 1 bereitgestellte feste Zubereitung ist neu, weil mit keinem der im Verfahren genannten Dokumente eine feste Zusammensetzung beschrieben wird, die alle im Patentanspruch 1 angegeben Merkmale erfüllt.

Dies gilt auch für die von der Klägerin als neuheitsschädlich erachtete europäische

Patentanmeldung EP 0 217< 206 A2 (= NIK2). Diese betrifft die Verwendung von

Leflunomid und Teriflunomid zur Behandlung von chronischen Graft-versus-Host-

Krankheiten sowie von Autoimmunkrankheiten, wie z. B. systemischen Lupus

erythematodes (vgl. Patentanspruch 1 sowie Beschreibung S. 1 Z. 17 bis 24). Dabei können gemäß dieser Druckschrift die beiden in Rede stehenden Wirkstoffe in

festen Formulierungen nicht nur einzeln eingesetzt werden, sondern auch gemeinsam in Kombination. Hinsichtlich des Gehaltes der diese Wirkstoffe aufweisenden festen Dosierungseinheiten, wie Tabletten, Kapseln oder Suppositorien,

wird in diesem Zusammenhang jedoch nur eine für alle Formulierungen gleichermaßen geltende Gesamtdosis von 10 bis 200 mg genannt, d. h. eine Dosierung,

die sowohl jeweils für einen der beiden in Rede stehenden Wirkstoffe als auch für

eine beide Arzneistoffe umfassende Kombination gilt (vgl. Patentansprüche 5 und

6 i. V. m. Beschreibung S. 10 Z. 20 bis 30). Hinweise dahingehend aber, in welchem Mengenverhältnis beide Wirkstoffe im Fall eines Kombinationspräparates

zur Erzielung der angestrebten Wirkung vorliegen sollen, enthält diese Druckschrift jedoch an keiner Stelle. Auch die im gleichen Absatz im folgenden genannte Dosierungsangabe von 1 bis 30 mg für Teriflunomid ist nicht dazu geeignet, dem Fachmann einen entsprechenden Anhaltspunkt zu geben. Diese bezieht

sich nämlich auf eine zur Injektion vorgesehene Zubereitung, die nur einen der

beiden in Rede stehenden Wirkstoffe enthält. Die Wirkstoffaufnahme aus festen

Formulierungen über den Magen-Darm-Trakt erfolgt aber auf einem physiologisch

anderen Weg als eine direkte intravenöse Verabreichung eines Wirkstoffes, was

dazu führen kann, dass zur Erzielung einer vergleichbaren Wirkung jeweils unterschiedliche Wirkstoffmengen erforderlich sind. Dem entsprechend enthält das Dokument NIK2 für die dort beschriebenen Wirkstoffe auch unterschiedliche Dosierungsempfehlungen abhängig vom jeweiligen Verabreichungsweg. Danach sind -

ohne dass eine Unterscheidung zwischen Leflunomid und Teriflunomid gemacht

wird - bei erwachsenen Menschen sogar 50 bis 200 mg Wirkstoff bei oraler, 10 bis

30 mg bei intravenöser und 100 bis 300 mg bei rektaler Applikation indiziert (vgl.

Beschreibung S. 10 Z. 32 bis 35). Somit aber ergeben sich für den Fachmann

auch anhand dieser Angaben keine Hinweise dahingehend, in welchen Mengenverhältnissen Leflunomid und Teriflunomid in einer festen Zubereitung vorliegen

müssen, um zu der gewünschten Wirkung zu führen.

Zu keiner anderen Sichtweise kann der Vortrag der Klägerin führen, auch wenn,

zugegebenermaßen das Mengenverhältnis von Leflunomid zu Teriflunomid in der

europäischen Patentanmeldung NIK2 nicht angegeben sei, sei dieses einzige unterscheidende Merkmal wegen des sehr großen Verhältnisbereiches von 330:1 bis

1:1 nicht neuheitsbegründend. Dieses Merkmal (= Merkmal 5. b) nach der Merkmalsanalyse I. 4.) ist jedoch nicht singulär zu sehen. Es bezieht sich direkt auf den

im vorausgenannten Merkmal 5. a) (= nach der Merkmalsanalyse I. 4.) angegebenen Gehalt der Komponente 1, des Leflunomids. Über diese Abhängigkeit aber

definiert es nicht nur den streitpatentgemäß vorgesehenen möglichen Gehalt von

Teriflunomid in der mit dem verteidigten Patentanspruch 1 angegebenen festen

Zubereitung, sondern mit der Vorgabe, dass der Gehalt an Teriflunomid 0,3 bis

50 % des Gehaltes von Leflunomid in der in Rede stehenden Zusammensetzung

beträgt, gleichzeitig auch den Bereich für das Mischungsverhältnis selbst. Dabei

erstreckt sich der für Leflunomid im Patentanspruch 1 angegebene Gehaltsbereich

des weiteren nicht über einen sehr großen bzw. nicht weiter eingegrenzten Bereich, sondern über den Bereich von 2 bis 20 mg, auf den damit auch der mit dem

Merkmal 5 b) für Teriflunomid angegebene Gehaltsbereich beschränkt ist. Nachdem aber NIK2 weder Hinweise auf das mit diesem Merkmal definierte Mischungsverhältnis, noch Angaben dahingehend enthält, diesem einen Gehalt an

Leflunomid von 2 bis 20 mg zugrunde zu legen, ist dieses Merkmal nach Überzeugung des Senates nicht vorweggenommen (vgl. auch BGH GRUR 1981, 812

Ls. 2 - „Etikettiermaschine“).

Der Senat kann sich ferner nicht dem Argument der Klägerin anschließen, die

Neuheit der streitpatentgemäßen festen Zusammensetzung sei nicht gegeben,

weil sich jeweils zwangsläufig im Zuge der Synthese von Leflunomid - wie anhand

des Dokumentes NIK6 i. V. m. dem Vergleichsversuch NIK7 zu ersehen sei - auch

Teriflunomid bilde bzw. bei der Lagerung - wie NIK5 zeige - Leflunomid in Teriflunomid umlagere.

Der Senat bezweifelt nicht, dass sich bei der Synthese von Leflunomid als Nebenprodukt auch Teriflunomid bilden kann. Der von der Klägerin vorgelegte Vergleichsversuch NIK7 ist jedoch nicht dazu geeignet, das zwangsläufige, regelmäßige Vorhandensein von Teriflunomid in Mengen wie sie in Patentanspruch 1 genannt werden, für das Syntheseprodukt des Beispiels „Verfahrensvariante a): 3.“

auf Seite 7 der europäischen Patentanmeldung EP 0 013 376 (= NIK6) zu belegen. Das auf dem in dieser Druckschrift beschriebenen Weg hergestellte Endprodukt, bei dem es sich um die kristalline Verbindung der Formel I und somit um

Leflunomid handelt, weist einen Schmelzpunkt von 166,5° C auf (vgl. NIK 6 Beschreibung S. 7 Z. 15 bis 27 i. V. m. S. 1 Z. 11 bis 18). Der Schmelzpunkt des

Endproduktes gemäß dem Vergleichsbeispiel NIK7, mit dem das in Rede stehende Beispiel des Dokumentes NIK6 nachgearbeitetet worden ist, liegt dagegen

bei 153,6° C (vgl. NIK7 S. 7 Tabelle, letzte wagrechte Spalte i. V. m. S. 13 „Melting

Point“). Wie aus dem Versuchsbericht hervorgeht, handelt es sich dabei allerdings

um das Rohprodukt (vgl. NIK 7 S. 7 „Synthesis“), das - was auch von der Klägerin

nicht bestritten wird - erhebliche Verunreinigungen enthält. Der Fachmann wird

solche Produkte jedoch keinesfalls zur Herstellung von Arzneimitteln in Betracht

ziehen. Bekanntlich kommen dazu grundsätzlich nur solche Stoffe zum Einsatz,

die den Vorgaben höchster Reinheit entsprechen. Ein Nachweis dafür, dass Teriflunomid auch in einem zur Arzneimittelherstellung geeigneten, aufgereinigten

Rohprodukt gemäß NIK7 mit einem Schmelzpunkt von 166,5° C in den diskutierten Mengen nachweisbar ist, ist mit diesem Vergleichsversuch daher nicht erbracht worden.

Ebensowenig sind die Verweise der Klägerin auf den wissenschaftlichen Artikel

NIK4 der Autoren Akhrem, A. A. et al. und die nachveröffentlichte europäische

Patentanmeldung EP 0 797 989 A1 (= NIK5) dazu geeignet, die stete zwangsläufige Anwesenheit von Teriflunomid in den streitpatentgemäß genannten Anteilen in

festen Leflunomid-Formulierungen zu belegen. Die Klägerin begründet dieses damit, aus NIK4 sei ersichtlich, dass in Anwesenheit von OH¯-Ionen bei Isoxazol-

Ringen eine Umlagerungen stattfinde, die so auch bei Leflunomid, und zwar als

Umlagerung zu Teriflunomid, zu erwarten sei. Diese basenkatalysierte Reaktion

finde auch in festen Zubereitungen statt, denn OH¯-Ionen seien, z. B. in Form von

Talkum, in solchen stets vorhanden. Dies führe dazu, dass die in Rede stehende

Umlagerung allgegenwärtig sei und auch heute noch ein Problem darstelle. Bestätigt werde dieses durch die im Dokument NIK5 beschriebenen Ergebnisse, nach

denen sich bei Lagerung stets zwangsläufig mindestens 0,3 % Teriflunomid in

festen Leflunomid-Zusammensetzungen bilde. Auch wenn es sich dort um extreme Lagerbedingungen handle, so entsprächen die dort beschriebenen Versuche doch ständiger Praxis, weil dabei die Randbedingungen lediglich auf einen

kurzen Zeitraum zusammengefasst würden um über einen längeren Zeitraum

ersteckende Echtbedingungen zu simulieren. Nach Auffassung des Senates kann

es vorliegend allerdings dahingestellt bleiben, inwiefern Talkum, ein unter

normalen Bedingungen chemisch stabiles Magnesiumsilikat,

in

festen

Zubereitungen unter für Arzneimittel üblichen, d. h. zumindest nicht extremen

Lagerbedingungen, tatsächlich zu basenkatalysierten Ringumlagerungen führen

kann. Die einer solchen Umlagerung zugrunde liegenden Mechanismen spielen

nämlich bei der Feststellung, inwiefern davon auszugehen ist, dass Teriflunomid

zwangsläufig immer in festen Leflunomid-Formulierungen vorhanden ist, keine

Rolle, da vorliegend nur dessen Anwesenheit selbst im behaupteten Umfang

wesentlich

ist. Diese

in Rede stehende zwangsläufige Anwesenheit von

Teriflunomid in den streitpatentgemäßen Anteilen kann auch nicht aus dem

Dokument NIK5 abgeleitet werden. Diese Druckschrift betrifft die Bereitstellung

von festen Arzneistoffzubereitungen, die nach einer Lagerung über einen Zeitraum

von 6 Monaten bei 40° C und 75 % Luft-Feuchtigkeit einen Gehalt an Teriflunomid

von 1 bis 4,5 % bzw. auch 8,3 % aufweisen (vgl. Beschreibung S. 2 Z. 28 bis 31

sowie S. 3 Z. 20/21 sowie Z. 43/44). Dabei handelt es sich um Bedingungen, wie

sie für auf 6 bis 12 Monate angelegte Belastungsversuche üblich sind, um unter

diesen Stressbedingungen Altersvorgänge zu beschleunigen. Prüfungen unter

Einhaltung solcher Bedingungen dienen dazu, üblicherweise zur Haltbarkeit und

Lagerungsfähigkeit von Arzneimitteln erforderliche Langzeitprüfungen zu ersetzen,

bei denen die Arzneimittel im allgemeinen über einen Zeitraum von drei bis fünf

Jahren in Originalverpackung verschiedenen künstlichen Klimazonen ausgesetzt

werden. Überprüft wird

im Rahmen solcher Versuche, wie hoch der

Wirkstoffgehalt nach Ablauf des gewählten Zeitraumes ist. Damit aber erhält der

Fachmann mit solchen Versuchen lediglich Informationen dahingehend, wie viel

des Wirkstoffes unter diesen Lagerbedingungen schlussendlich nicht mehr in der

ursprünglich vorgelegten Form vorliegt. Diese Ergebnisse bilden sodann die

Grundlage zur Festsetzung der Haltbarkeitsdauer und den Lagerbedingungen.

Angaben jedoch, zu welchem Zeitpunkt innerhalb dieses Prüfungszeitraumes der

Wirkstoff und seine Abbauprodukte in welchen Mengenverhältnissen vorliegen,

erhält der Fachmann damit nicht. Die im Dokument NIK5 angegebenen Daten lassen es daher nicht zu, aus diesen rückschließend davon auszugehen, Teriflunomid liege in festen Zubereitungen von Leflunomid zwangsläufig stets von Beginn

an in den streitpatentgemäßen Anteilen, zumindest aber in einem Anteil von 0,3 %

bezogen auf Leflunomid, vor. Unabhängig davon aber, inwiefern die gemäß dem

Dokument NIK5 ermittelten Werte tatsächlich nur über den Wirkstoffgehalt des

geprüften Erzeugnisses nach Beendigung des Versuches Aufschluss geben, ist

geltender Rechtsprechung folgend bei der Beurteilung des Offenbarungsgehaltes

einer Vorveröffentlichung nur das zu berücksichtigen, was sich dem Fachmann

durch das Nacharbeiten von selbst, d. h. unmittelbar und zwangsläufig ergibt (vgl.

BGH GRUR 1980, 283 Ls. 2, S. 285 II.3.c) - Terephthalsäure). Offenbart wird damit aber nichts, was über die Zusammensetzung oder die innere Struktur eines

Erzeugnisses hinausgeht, d. h. Merkmale, die sich - wie vorliegend - als Folge gezielt gewählter äußerer Bedingungen ergeben. Diese weisen nämlich über das Erzeugnis als solches hinaus, weil sie von bewussten Auswahlentscheidungen abhängen (vgl. EPA G 1/92 ABL EPA 1993, 277, 279, Entscheidungsgründe 3.).

Auch die in der europäischen Patentanmeldung NIK5 aufgestellte Behauptung, es

sei gefunden worden, dass die Lagerung von festen, Leflunomid enthaltenden

Arzneistoffzubereitungen zur Bildung von 6 bis 9 % Teriflunomid führe (vgl. Beschreibung S. 2 Z. 12 bis 16), gibt zu keiner anderen Beurteilung Anlass. Zum einen werden in diesem Dokument Angaben zu den Bedingungen dieser Lagerung

und zum Zeitpunkt der Ermittlung der Anteile an Teriflunomid nicht gemacht. Zum

anderen handelt es sich bei der behaupteten, im Rahmen der Lagerung der festen

Zusammensetzungen erfolgenden Umlagerung von Leflunomid in Teriflunomid um

einen Prozess, der unkontrolliert abläuft. Selbst wenn sich im Zuge dessen gegebenenfalls Konzentrationsverhältnisse einstellen sollten, wie sie auch vorliegend

im verteidigten Patentanspruch 1 genannt werden, handelt es sich dabei nicht um

die Folge eines planmäßigen Handelns, das in diesem Fall im Einhalten einer definierten Einstellungsregel zu sehen ist, sondern um zufällige, bis zum Prioritätstag

augenscheinlich noch nicht beschriebene und damit für den Fachmann unbekannte Erscheinungsformen (vgl. Schulte PatG 8. Aufl. § 3 Rdn. 113, 120 k),

Busse PatG 6. Aufl. § 3 Rdn. 118 sowie GRUR 1986 163, 164 II.2.b.2) und 3) -

„Borhaltige Stähle“).

Die weiteren im Verfahren befindlichen Druckschriften können die Neuheit ebenfalls nicht in Frage stellen. Sie wurden von der Klägerin auch nicht im Hinblick auf

die Neuheit der beanspruchten Zusammensetzung genannt.

2. Die Bereitstellung der festen Zubereitung gemäß Patentanspruch 1 beruht im

Hinblick auf den vorliegenden Stand der Technik auch auf einer erfinderischen

Tätigkeit.

Die europäische Patentanmeldung NIK2 offenbart - wie vorstehend dargelegt -

neben der Verwendung der Einzelverbindungen Leflunomid und Teriflunomid -

dem Metabolit von Leflunomid - auch deren gemeinsame Verwendung in pharmazeutischen Präparaten zur Behandlung von Graft-versus-Host-Krankheiten und

Autoimmunkrankheiten. Beide Wirkstoffe weisen - den Angaben in diesem Dokument zu Folge - nämlich immunmodulierende Eigenschaften auf (vgl. Beschreibung S. 1 Z. 7 bis 15). Hinsichtlich des Wirkstoffgehaltes fester Dosierungseinheiten wird dort sodann ausgeführt, dass dieser unabhängig davon, ob die in Rede

stehenden Wirkstoffe einzeln oder in Kombination vorliegen, 10 bis 200 mg, bevorzugt 50 bis 100 mg, betragen kann und beim Menschen Tagesdosen von 50

bis 200 mg Wirkstoff bei oraler Verabreichung und von 100 bis 300 mg bei rektaler

Applikation indiziert seien (vgl. Beschreibung S. 2 Z. 7 bis 15, S. 9 Z. 10 bis 30

und S. 10 Z. 20 bis 35). Hinweise auf konkrete Kombinationen der beiden Wirkstoffe sind den Unterlagen aber nicht zu entnehmen, beschrieben wird nämlich

stets nur die Wirkung der jeweiligen Einzelverbindungen (vgl. Beschreibung S. 3

Z. 30 bis S. 9 Z. 30 i. V. m. Figuren 1 bis 5).

Der Fachmann hatte jedoch keine Veranlassung, die im Dokument NIK2 lediglich

in allgemeinem Kontext als Alternative genannte Kombination von Leflunomid und

Teriflunomid als Ausgangspunkt zum Auffinden der Lösung der dem Streitpatent

zugrunde liegenden Aufgabe aufzugreifen, eine pharmazeutische Zusammensetzung auf Basis dieser Komponenten für den Bereich der immunsupressiven Therapie mit verbesserter Wirkung bei geringerer Dosierung bereitzustellen. Zum

maßgeblichen Zeitpunkt ging er nämlich nicht nur davon aus, dass - wie in NIK2

dargelegt - jede dieser beiden Verbindungen an sich zur Behandlung der dort genannten immunologischen Erkrankungen geeignet ist (vgl. Beschreibung S. 1 Z. 7

bis 15). Er wusste darüber hinaus auch, dass Leflunomid - wie die Beklagte von

der Klägerin unwidersprochen ausgeführt hat - verabreicht in festen Formulierungen im Dünndarm fast vollständig zu Teriflunomid metabolisiert wird, Teriflunomid

daher für die pharmakologische Wirkung des Leflunomids verantwortlich ist und

das aktive Prinzip darstellt (vgl. NiB1 S. 2 Z. 5 bis 30). Angesichts dessen musste

der Fachmann nach Überzeugung des Senates davon ausgehen, dass unabhängig davon, ob der Wirkstoff als Leflunomid oder als dessen Metabolit in festen

Formulierungen verabreicht wird, dieser am Ort der Wirkstoff-Resorption, im

Dünndarm, stets nur noch in Form des Metaboliten - somit als Teriflunomid - vorliegt. Damit war für ihn in diesem Fall, d. h. unabhängig davon, ob von Leflunomid

oder Teriflunomid ausgegangen wird, daher auch immer die gleiche biologische

Wirkung zu erwarten gewesen. Dieses trifft um so mehr zu, als in der Druckschrift

NIK2 zwar Kombinationen der in Rede stehenden Wirkstoffe erwähnt werden, für

diese aber die gleichen Dosierungsempfehlungen, wie sie jeweils für die Einzelsubstanzen genannt werden, gelten. Hinweise dahingehend, eine Kombination

von Leflunomid mit Teriflunomid könnte damit verbunden sein, dass gegebenenfalls zumindest in der Summe geringere Wirkstoffmengen verabreicht werden

könnten, werden in diesem Dokument dagegen an keiner Stelle gegeben.

Ausgehend von dieser Sachlage waren für den Fachmann von der in NIK2 in allgemeinem Kontext beschriebenen Kombination von Leflunomid und Teriflunomid

keine Vorteile hinsichtlich einer Verringerung der erforderlichen Dosismenge und

damit auch nicht hinsichtlich einer Reduzierung von Nebenwirkungen zu erwarten

gewesen. Um so weniger war für ihn zu erwarten gewesen, dass die Einstellung

der im Patentanspruch 1 angegebenen Mengenverhältnisse für die beiden in Rede

stehenden Wirkstoffe darüber hinaus zu einer Wirkungsverbesserung führt. Zu ersehen ist dieses aus der in der Streitpatentschrift auf S. 4 i. V. m. dem Beispiel 1

angegebenen Tabelle 1. Danach führt bereits ein Gehalt von 0,1 % an Teriflunomid zu einer weiteren deutlichen Abnahme des Rattenpfotenvolumens um 93 %

bzw. des Arthritis Index um 66 %, wohingegen diese Werte bei einer ausschließlich mit Leflunomid behandelten Ratte bei 74 % bzw. 58 % liegen. Der demnach

streitpatentgemäß beobachtete synergistische Effekt war für den Fachmann jedoch aus den vorstehend genannten Gründen in keiner Weise voraussehbar gewesen. Wenn aber - geltender Rechtssprechung folgend - eine Kombination als

solche nicht nahegelegt war, so können synergistische Effekte die erfinderische

Tätigkeit begründen, wenn sie für den Fachmann unerwartet und überraschend

sind (vgl. GRUR 2003, 317, 320/321 li./re. Sp. übergreifender Absatz - Kosmetisches Sonnenschutzmittel).

Die weiteren im Verfahren genannten Dokumente können auch in einer Zusammenschau mit der Druckschrift NIK2 die erfinderische Tätigkeit nicht in Frage

stellen. Sie wurden von der Klägerin in diesem Zusammenhang auch nicht diskutiert.

Angesichts dieses Standes der Technik musste der Fachmann somit erfinderisch

tätig werden, um die mit dem Patentanspruch 1 beanspruchte feste Zubereitung

bereitzustellen. Der Gegenstand des Patentanspruches 1 wird daher vom Stand

der Technik nicht nahe gelegt.

3. Mit dem Patentanspruch 1 sind auch die Patentansprüche 2 bis 11 rechtsbeständig.

Für die nebengeordneten Patentansprüche 9, 10 und 11, die die Verwendung der

Zubereitung gemäß den Patentansprüchen 1 bis 8 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung immunologischer Erkrankungen bzw. ein Verfahren zur

Herstellung dieser Zubereitung betreffen, gelten die vorstehenden Ausführungen

sinngemäß. Die erfinderische Tätigkeit wird insoweit daher von den gleichen Argumenten getragen.

Die auf den Patentanspruch 1 mittelbar oder unmittelbar rückbezogenen Patentansprüche 2 bis 8 haben mit diesem Bestand.

III.

Die Kostenentscheidung beruht auf § 84 Abs. 2 PatG i. V. m. § 91 Abs. 1 ZPO, die

Entscheidung über die vorläufige Vollstreckbarkeit auf § 99 Abs. 1 PatG i. V. m.

§ 709 Satz 1 und Satz 2 ZPO.

Dr. Schermer

Martens

Dr. Proksch-Ledig

Dr. Gerster

Dr. Münzberg

Pr